KOAH və ağciyər xərçəngi arasındakı əlaqə

Göndərildi: 08.09.2021
Məqalənin müəllifi Adəm Quliyev

Həm KOAH, həm də ağciyər xərçəngi, siqaret çəkmə səbəbiylə dünyanın ən böyük sağlamlıq narahatlıqlarıdır və nəhəng, dünya miqyasında qarşısı alınan xəstəlik yükünü təmsil edir. Siqaret çəkənlərin əksəriyyəti nə KOAH, nə də ağciyər xərçəngi inkişaf etdirməsə də, onlar siqaret çəkməkdən müstəqil olaraq tetiklendiklərindən daha yüksək nisbətdə birgə xəstəliklər olaraq ortaya çıxan yaxından əlaqəli xəstəliklərdir.

Ağciyər xərçəngi və KOAH, eyni xəstəliyin fərqli aspektləri ola bilər, bunun altında yatan bir genetik meyl, telomerlərin qısalması, mitokondriyal disfunksiya və ya erkən yaşlanma olsun. Siqaret çəkənlərin əksəriyyətində siqaret çəkmə yükü bədənin müdafiə mexanizmləri ilə həll edilə bilər: superoksid dismutazlar, anti-proteazlar və DNT təmir mexanizmləri kimi antioksidanlar. Ancaq hər iki xəstəlik halında bunlar uğursuz olur, mutasiyalar meydana gəlsə xərçəngə və ya hüceyrəyə və zülallara ziyan çox böyük olarsa KOAH -a səbəb olur.

Alternativ olaraq KOAH, oksidləşdirici stres və nəticədə meydana gələn DNT zədəsi, iltihab əleyhinə sitokinlərə xroniki məruz qalma, DNT təmir mexanizmlərinin repressiyası və hüceyrə yayılmasının artması ilə ağciyər xərçənginin hərəkətverici faktoru ola bilər. Daha yaxşı xəstəlik modelləri ilə birlikdə bu xəstəliklərdən əziyyət çəkən birincil hüceyrələrdəki bu prosesləri idarə edən mexanizmləri anlamaq, yeni müalicələrin inkişafı üçün vacibdir.

1. Giriş

Tütün siqareti, Maya krallığında eramızdan əvvəl 600-900-cü illərdə yaranmışdır [1], Atlantiklərarası ticarətin yaranması və xüsusilə 19-cu əsrin sonlarında əvvəlcədən yuvarlanan siqaretlərin ixtirası ilə bütün dünyaya yayılmadan əvvəl. Beləliklə, 20 -ci əsrin əvvəlindən etibarən siqaret çəkmə səviyyəsi ABŞ əhalisinin

Siqaret çəkənlərin təxminən 50% -i həyatını siqaretlə məhdudlaşdıracaq: hər çəkilən siqaret, ömrü 11 ​​dəqiqə azaldır ki, kişi və qadın hər biri ortalama 13,2 və 14,5 il ömür itirər [2]. Yalnız 2000-2004-cü illərdə ABŞ-da lung443.000 yetkin ağciyər xərçəngi (125.522), koroner ürək xəstəliyi (80.005) və KOAH və digər tənəffüs yollarının obstruktiv xəstəlikləri (78.988) daxil olmaqla siqaretlə əlaqəli xəstəliklər səbəbindən öldü [2].

2. Ağciyər xərçəngi

Ağciyər xərçənginə tutulma riski siqaret çəkən kişilərdə 17.2%, qadınlarda 11.6%, siqaret çəkməyənlərdə isə sırasıyla 1.3% və 1.4% -dir [4]. Ağciyər xərçəngi dünyada xərçənglə əlaqəli ölümlərin əsas səbəbidir [5], [6] yalnız 16% 5 illik sağ qalma nisbəti [7], ağciyər xərçəngi ölümlərinin sayının ildə on milyon ölümə yüksələcəyi gözlənilir. 2030 [5].

Ağciyər xərçəngi, onkogenlərdəki mutasiyalar nəticəsində mutasiyaya uğramış hüceyrələrin çoxalmasına və bir şiş meydana gəlməsinə səbəb olur. Əlavə mutasiyalar, xoşxassəli şişləri metastatis (yayılma), invazivlik və anaplaziya (hüceyrə tipinin spesifik xüsusiyyətlərinin itirilməsi) ilə qeyd olunan invaziv xərçəngə daha da çevirə bilər [8]. Ağciyər xərçəngləri ümumiyyətlə bazal epiteliya hüceyrələrindən əmələ gəlir və iki növə bölünür: kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi (KHDAK) və kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi (SCLC). Ağciyər xərçəngi hadisələrinin təxminən 85% -i KHDAK -dan qaynaqlanır [9], adenokarsinoma ümumi miqdarın 40% -ni, böyük hüceyrəli karsinomanın 5-10% -ni təşkil edir. Qalan NSCLC (30%) skuamöz hüceyrələrdən əmələ gəlir. Digər xərçənglərə normaldan daha kiçik, fərqlənməmiş hüceyrələrdən ibarət olan kiçik hüceyrəli ağciyər karsinomaları (SCLC) deyilir [8].

3. KOAH

KOAH ağciyər funksiyasının zamanla irəliləyən və nəticədə ölümcül bir pozulmasıdır [10]. KOAH, siqaret çəkənlərin 50% -ni təsir edən xəstənin həyat keyfiyyətinə əhəmiyyətli təsir göstərir [11]. KOAH, 2010 -cu ildə dünyada ən çox görülən üçüncü ölüm səbəbi idi [12] və xəstəlik yükü baxımından dünyada beşinci sırada idi [10].

KOAH-da ağciyərlərin zədələnməsinə oksidləşdirici stress (həm siqaretdən, həm də endogen), iltihablı sitokinin salınması, proteaz aktivliyi (proteaza görə: anti-proteaz balanssızlığı) və otoantikor ifadəsi səbəb olur [13]. Bunlar öz növbəsində tənəffüs yollarının məhvinə, hava tutmasına və ağciyər hiperinflyasiyasına səbəb ola bilər.

4. KOAH və ağciyər xərçəngi əlaqəli xəstəliklərdir

KOAH və ağciyər xərçəngi siqaretdən qaynaqlanır və iki xəstəliyi ortaq bir etiologiyadan kənar əlaqələndirən sübutlar artmaqdadır. KOAH ağciyər karsinomu üçün müstəqil bir risk faktorudur, xüsusən də skuamöz hüceyrəli karsinoma [14] və ağciyər xərçənginin normal ağciyər funksiyası olanlara nisbətən hava axını maneə törədən siqaret çəkənlərdə beş qat daha çoxdur. Həddindən artıq diaqnoz qoyulan KOAH xəstələri hələ də ağciyər xərçəngi inkişaf riskinin iki qatına sahibdir [16]. KOAH -da ağciyər xərçənginin yüksək yayılması ağciyərlərdə erkən yaşlanma, ya xəstəliyə genetik meyllər və ya böyümə faktorları, hüceyrədaxili yolların aktivləşməsi və ya epigenetik kimi ümumi patogen amillər kimi ümumi mexanizmlərin ola biləcəyini göstərir. [17].

5. Ağciyər xərçəngi və KOAH: Yaşlanan ağciyər xəstəlikləri

Xərçəng inkişaf etmə ehtimalı yaşla [18] artır və ağciyər xərçənginin orta başlanğıc yaşı 66 yaşdır [19]. KOAH əsasən 40 yaşdan yuxarı siqaret çəkənləri təsirləndirir və 60 yaşdan yuxarılarda 2,5 dəfə çoxdur [11]. KOAH olan xəstələrdə ağciyər funksiyasının normal azalması, ağciyər funksiyasının vaxtından əvvəl itirilməsinə səbəb olur [20], [21]. Yaşlanma əsasən orqanların oksidləşdirici streslə (proqramlaşdırılmamış qocalma) DNT zədəsini bərpa edə bilməməsi və təkrarlanan hüceyrə bölünməsi (proqramlaşdırılmış yaşlanma) nəticəsində telomerlərin qısalması ilə əlaqədardır. Bu qüsurlar həm KOAH -da mövcuddur [22].

6. Oksidləşdirici stress hər iki xəstəliyin törədicisidir

Siqaretin tərkibində reaktiv azot və oksigen növləri (RNOS) [25] daxil olmaqla, hər nəfəsdə [23], [24] təxminən 10 15 sərbəst radikal var. Ekzogen RNOS -a əlavə olaraq, mitokondrial tənəffüs RNOS əmələ gəlməsinin əsas mənbəyidir və mitokondrial disfunksiya bir çox xərçəngdə mövcuddur [26]. RNOS, DNT zədələnməsi (xüsusən mitokondrial DNT) lipid peroksidləşməsi, amin turşularının oksidləşməsi və qeyri-üzvi ferment ko-faktorlarının oksidləşməsi də daxil olmaqla bir sıra mexanizmlər vasitəsilə hüceyrələrə zərər verir.

6.1. Oksidləşdirici stress DNT -yə zərər verir

Yaşlanmanın sərbəst radikal hipotezi RNOS -un hüceyrə və DNT zədələnməsinin [27] hərəkətə gətirdiyini və bir çox xərçəngdə [22], [28], [29], [30], [31] oksidləşdirici stresin yüksəldiyini göstərir. , [32], [33]. Oksidləşdirici stres, DNT zədələnməsi ilə xərçəng başlamasına səbəb olur: nöqtə mutasiyaları, tək dayaq fasilələri (SSBs) və ikiqat iplik qırılmaları (DSBs) və DNK çapraz əlaqələndirmə [28], [34], səhv təmir edildikdə mutasiyalarla nəticələnir. Xərçəngə səbəb olan somatik mutasiyaların sayı, RNOS -a davamlı məruz qalma səbəbindən yaşla birlikdə yığılır. Hidroksil radikalları və peroksinitrat xüsusilə DNT zədələnməsinə səbəb olur [33] (Şəkil 1). RNOS, hüceyrə bölgüsünə səbəb olan və apoptozu və DNT təmirini azaldan şiş bastırıcıları da daxil olmaqla zülalların tənəzzülünə səbəb ola bilər [33].

Həm ekzogen, həm də endogen mənbələrdən əldə edilən reaktiv oksigen və azot növləri (RNOS) həm KOAH, həm də ağciyər xərçəngi yollarının çoxunu idarə edir. RNOS, DNT ilə reaksiya verə bilər, bu da DNT zədələnməsinə gətirib çıxarır ki, bu da düzgün təmir edilmədikdə mutasiyalara səbəb olur. DNT təmiri və apoptoz da daxil olmaqla mutasiyanın qarşısını alan mexanizmlər RNOS aktivliyi ilə maneə törədilə bilər. Əlavə olaraq RNOS infeksiyaya həssaslığa kömək edə bilər və ağciyərlərdə iltihabı idarə edə bilər. İltihab həm RNOS -un yaranması, həm də sitokinlərin və proteazların təsiri ilə daha çox hüceyrə və DNT zədələnməsinə səbəb ola bilər. RNOS anti-proteazlar kimi qoruyucu mexanizmləri maneə törədə bilir. Ağciyərlərin zədələnməsi hüceyrə çoxalması da daxil olmaqla proseslərlə düzəldilir və bu da öz növbəsində şişlərin əmələ gəlməsinə kömək edir.

RNOS, xərçəngin inkişafında və inkişafında da rol oynayır [35]. RNOS hüceyrədaxili bir siqnaldır və c-Jun N-terminal kinazlardan (JNK) asılı olan mitogen protein kinazını (MAPK) aktivləşdirən öz növbəsində proliferativ və iltihablı yolları aktivləşdirir [36]. RNOS vasitəsilə artım faktoru siqnal ötürülməsi, tiol qruplarının tirozin fosfatazlarının oksidləşməsi ilə əlaqədardır ki, bu da onların geri çevrilə bilən inaktivasiyası ilə nəticələnir və yayılmasını asanlaşdırır [36]. Əlavə olaraq NO damar endotelial böyümə faktoru (VEGF) stimullaşdırılması ilə angiogenezi artıra bilər və şiş böyüməsini və hüceyrə invaziya xüsusiyyətlərini artırır [37].

6.2. Oksidləşdirici stress iltihaba səbəb olur

RNOS həmçinin birbaşa [38] və ya dolayısı ilə [39] iltihab mediatorlarının istehsalını stimullaşdırır. Hüceyrələr ROS-u ROS reseptoru/proto-onkogen ROS1 vasitəsilə birbaşa aşkarlayır [40]. ROS1, fosfoinositid 3-kinaz (PI3K) -mTOR siqnal yolunu [41] və AKT1, MAPK1, MAPK3, IRS1 və PLCG2 daxil olmaqla hüceyrələrin fərqlənməsi, yayılması, böyüməsi və sağ qalması ilə əlaqəli digər zülalları aktivləşdirir. Bundan əlavə, ROS NF-κB-ni aktivləşdirir və bununla da çoxsaylı immun və iltihablı genlərin ifadəsini tənzimləyir [42].

RNOS, amin turşusu qalıqlarını dəyişdirərək, protein dimerizasiyasına səbəb olaraq və Fe-S hissələri və ya digər metal kompleksləri ilə qarşılıqlı əlaqə quraraq protein quruluşunu və funksiyasını dəyişə bilər. KOAH-da bu post-translational mexanizmlərə histon deasetilaza (HDAC) 2-nin nitratlaşdırılması daxildir ki, bu da onun inaktivasiyasına və tənəzzülünə səbəb olur, bu da xəstələrdə uzun müddət davam edən iltihablı fenotiplə nəticələnir [43], [44]. Əlavə olaraq, RNOS müxtəlif zülalları dəyişdirərək onları avtomatik antijenik (yəni immunoinflamatuar) halına gətirə bilər [45]. (Şəkil 1 -də ümumiləşdirilmişdir). Bu səbəbdən oksidləşdirici stres ağciyərlərdə həm yayılma (ağciyər xərçəngi), həm də iltihabın (KOAH) əsas səbəbi ola bilər.

7. Telomerlərin qısaldılması KOAH və ağciyər xərçəngində risk faktorudur

Telomerlər, xromosomların uclarında yerləşən təkrarlanan nukleotid ardıcıllığıdır və DNT replikasiyası ilə meydana gələn mütərəqqi qısalmaya qarşı qoruyur. Telomerin qısalması hüceyrələrin yaşlanması və qocalması ilə əlaqədardır; hüceyrələri, telomerləri Hayflick limiti olaraq adlandırılan vacib bir nöqtədən çox qısaldıqda bölünə bilmir [46]. Hüceyrələr qocalmağa çatdıqda, telomer nukleoprotein struktur bütövlüyünü itirir və hüceyrə dövriyyəsinin gedişini tənzimləyən şiş bastırıcı zülallar p53 və Retinobastoma zülalını (Rb) əhatə edən bir prosesdə hüceyrə bölünməsi dayandırılır [46]. Hüceyrənin replikativ qocalığa girməsi, şişləri bastıran bir mexanizm olaraq təklif olunur və bu, çox güman ki, neoplazmalar əmələ gətirən hüceyrələrin replikasiyasını maneə törədir.

Bəzi hüceyrələr, Rb və p53 siqnal yollarının inaktivasiyası ilə yaşlanmanı aşa bilir, 'böhran' vəziyyətinə girir və təkrarlanmağa davam edir [46]. Telomerlər bu hüceyrələrdə çox qısadır və artıq xromosomun uclarını qorumur. Böhran mərhələsi genetik qeyri -sabitlik və apoptozun geniş yayılmış hüceyrə ölümü ilə xarakterizə olunur [46]. Hüceyrənin bölünmələri vasitəsilə telomer uzunluğunu qoruyan hüceyrənin ölümsüz bir klonu (10 7 hüceyrədən 1 -i) ortaya çıxa bilər. Həm KOAH, həm də ağciyər xərçəngi qısaldılmış telomer uzunluğu ilə əlaqədardır və ən əsası telomerin qısalması siqaret çəkməklə idarə oluna bilər [47].

Bir sıra tədqiqatlar qısa telomer uzunluğu ilə ağciyər xərçənginin inkişafı [48], [49], [50], [51] və pis proqnoz [51] arasında bir əlaqə olduğunu göstərdi. Eynilə daha qısa telomerlərin KOAH ilə əlaqəli olduğuna dair sübutlar var [52] və qısa telomer uzunluğu KOAH -da [53] iltihaba səbəb ola bilər. Siçovul modellərindən istifadə edilən tədqiqatlar, qısaldılmış telomerlərin amfizemə həssaslığı artırdığını da göstərdi [54]. Telomerlərin qısalması siqaret çəkməklə sürətləndiyindən, hüceyrələr Hayflick həddinə daha sürətlə çata bilər və KOAH -a səbəb olan replikativ yaşlanmaya girə bilər və ya mutasiyaların yığılmasının ölümsüz bir xərçəng klon hüceyrəsinə səbəb olduğu böhrana girə bilər.

8. Ağciyər xərçəngi və KOAH -a genetik meyl

Həm KOAH, həm də ağciyər xərçəngində ailənin həssaslığına dair sübutlar var. Bu ailənin həssaslığı yalnız siqaretin ümumi istehlakı ilə əlaqəli deyil; hər iki xəstəliyin əsas genetik meylinin eyni ola biləcəyini və ya immunitet sistemi, iltihab və xərçəng arasındakı əlaqəni əks etdirdiyini ifadə edir [55]. Bağlantı tədqiqatları, 6 -cı xromosomdakı bölgələri hər iki xəstəliklə əlaqəli olaraq göstərdi [55], [56], [57]. Bundan əlavə, böyük KOAH və ağciyər xərçəngi qruplarında GWAS tədqiqatları, CHRNA3 və CHRNA5 SNP'leri (15q) və 4q31 ( HHIP ), 4q24 ( FAM13A ) və 5q ( HTR4 ) bölgələri də daxil olmaqla eyni risk lokuslarını tapdı.). Nikotin asılılığı ağciyər xərçəngi, siqaret çəkmə davranışı və KOAH arasında risk lokuslarının üst -üstə düşməsini izah edə bilər [58]. Mesenchymal keçid (EMT) və iltihab epitel KOAH və ağciyər xərçəngi və rs7326277TT genotip patogen xüsusiyyətləri VEGFR1 iltihab təşviq, elekromanyetik teorisi və şiş artım, KOAH və ağciyər xərçəngi [59] üçün bir həssas mahal var. Bir sıra tədqiqatlar antiinflamatuar IL10 genindəki polimorfizmlərin ağciyər və digər xərçəng nisbətlərinin artması ilə əlaqəli olduğunu göstərdi [25], [60].

9. Ağciyər xərçəngi və KOAH -da epigenetik

Genetik dəyişikliklərə əlavə olaraq, DNT metilasyonu, kovalent histon modifikasiyası, mikroRNA (miRNAs) ifadəsi və nukleosomun yenidən qurulması daxil olmaqla epigenetik dəyişikliklərin xərçəng [61] və KOAH [62] inkişafında da əhəmiyyətli rol oynadığı bildirilmişdir. APC, CDKN2, BRCA1 daxil olmaqla şiş bastırıcı genlərin bir CpG adasının və ya çoxluğunun [63] bir hissəsi olaraq bir sitozin qalığının 5 'mövqeyinə bir metil qrupu əlavə edən DNT quruluşunun geri çevrilən bir modifikasiyası olan DNT metilasyonu, Rb və MDM2 çoxalmanın artmasına kömək edir [64], [65]. Ağciyər xərçənglərinin çoxunda şiş bastırıcıların və digər gen təşviqçilərinin hipermetilasiyası müşahidə olunur [66]. Promoter hipermetilasiyasının geri çevrilməsi, xərçəng müalicəsi üçün cəlbedici bir hədəf halına gətirir.

DNT metilasyon nümunələrinin nəzarətsiz hiyerarşik yığılması 3 ağciyər xərçəngi qrupu ilə nəticələnir [67]. Cluster 1 -də ağciyər adenokarsinomaları, siqaret çəkənlərdə KOAH -da iltihablı bir fondan inkişaf etmiş və lokal invazivdir. Ümumiyyətlə, DNT metilasyon profilləri siqaret və KOAH kimi kanserogenetik faktorları əks etdirə bilər və fərqli NSCLC tipli xəstələri fərqləndirə bilər.

Bu yaxınlarda KOAH -da gen metilasyonu ilə ağciyər xərçəngi arasındakı əlaqələri araşdırmaq üçün bir epigenome geniş assosiasiya tədqiqatı (EWAS) aparılmışdır [68]. Bu araşdırma, CCDC37 və MAP1B olan 2 genin DNT metilasyonu və repressiyasının həm KOAH, həm də ağciyər xərçəngi ilə əhəmiyyətli dərəcədə əlaqəli olduğunu təsbit etdi [68]. Bundan əlavə, KOAH xəstələrində, KOAH olan xərçəngli xəstələrdə metilasyonun ən yüksək dərəcəsi olan KOAH olmayan xəstələrə nisbətən daha yüksək metilasyon və gen repressiyası vardı.

KOAH-da DNT metilasyonundakı dəyişikliklər araşdırılsa da, bunlar əsasən immun-modulyasiya edən genlərin [69] və ya alfa1-antitripsini [62] kodlayan SERPINA1 geninin hipometilasyonu ilə əlaqələndirilir və genin həddindən artıq ifrazı ilə əlaqədardır.

Histonların ətrafında DNT bükülməsi, histonun asetilasyonu və metilasyonu ilə idarə olunan dinamik bir prosesdir və bu prosesi idarə edən fermentlərin fəaliyyətində gen ifadəsinə böyük təsir göstərə bilər. Histonlar, transkripsiyaya imkan verən DNT -ni açan histon asetil transferaz zülalları (HAT) tərəfindən asetilləşdirilir: asetil qrupları, HDAC -lar tərəfindən çıxarılır və nəticədə gen susdurulur. Siqaret tüstüsü həm protein, həm də mRNA səviyyəsində [70] HDAC2 -nin ifadəsini və aktivliyini azaldır [70] və HDAC2 KOAH [71] iltihabında əsas rol oynayır. HDAC aktivliyini bərpa etmək üçün terapevtik cəhdlərin sınaqdan keçirildiyi KOAH -dan fərqli olaraq [72], HDAC inhibitorları ağciyər xərçəngində sınaqdan keçirilmişdir [73]. Bu, p53, c-Myc, NF-κB, HIF-1α, o cümlədən zülalların deasetilasiyasının nisbi əhəmiyyətini əks etdirə bilər.HSP90 [73] və ya HDAC inhibitorları və HAT mimikləri, selektiv transkripsiya faktoru DNT bağlamasını maneə törədən histon asetilasiyasına görə oxşar hüceyrə funksiyaları yarada bilər [74].

Kodlaşdırmayan RNT-lərə, 19-25 nukleotid uzunluğunda, kiçik kodlaşdırmayan, tək telli RNT molekulları olan mikroRNT-lər (miRNA) daxildir [75]. MiRNA -lar tam uzunluqlu mRNA sekanslarına bağlana bilir və tərcüməsini zülala çevirir. MicroRNA ifadəsini induksiya etmək və ya basdırmaq təsiri hüceyrə taleyi spesifikasiyası, hüceyrə yayılması, DNT təmiri, DNT metilasiyası və apoptoz daxil olmaqla əksər bioloji prosesləri təsir edə bilər və iltihab əleyhinə və ya antiinflamatuar stimullar təmin edə bilər. MiRNA'lar həm adaptiv, həm də fitri immunitet sisteminin inkişafında mühüm rol oynayır [76].

MiRNA və mRNA -nın qarşılıqlı təsirləri və onların xəstəlikdəki rolu hələ tam başa düşülməmişdir, lakin potensial sürücülər və xəstəliyin biomarkerləri ola bilər [77]. Bir neçə miRNA həm iltihaba, həm də çoxalmaya bağlıdır. Məsələn, miR-1 ürək xəstəliyi və xərçəng kimi siqaret çəkmə ilə əlaqəli şərtlərlə əlaqələndirilir [75] və KOAH xəstələrinin skelet əzələlərində siqaret çəkməyən nəzarət və klinik xüsusiyyətlərlə əlaqəli ifadə ilə müqayisədə aşağı tənzimlənir [78]. . miR-21- in həm iltihabda, həm də xərçəngdə rol oynadığı göstərilmişdir [25]. Başqa bir miRNA miR-146a'nın həm iltihabı, həm də xərçəng hüceyrələrinin yayılmasını aşağı saldığı göstərilmişdir [79].

10. Ağciyər xərçənginin sürücüsü olaraq KOAH

KOAH və ağciyər xərçəngi, aktivləşmə üçün bir çox ümumi yolu paylaşır və iltihab və xərçəng yaxından əlaqəlidir. Demək olar ki, bütün xərçəngli toxumalar iltihab göstərdiyindən və bir sıra iltihabi xəstəliklər xərçəngə meylli ola bilər [25], [80], KOAH -da xroniki iltihabın ağciyər xərçəngi inkişafının güclü bir sürücüsü olması mümkündür. -xərçəng əleyhinə müalicə kimi steroid iltihab əleyhinə dərmanlar [25]. İltihab RNOS -un əsas mənbəyidir [33] və KOAH -da RNOS səviyyələri davamlı olaraq yüksəkdir.

Mitokondriya, RNOS -un əsas hüceyrə mənbəyidir [26] və KOAH -da [81] görülən mitokondrial disfunksiya KOAH -ı ağciyər xərçənginin inkişafı ilə əlaqələndirə bilər. Ağciyər endotelial hüceyrə apoptozu mitokondrial transkripsiya faktoru A (mtTFA) ilə tənzimlənir. MtTFA geni, skuamöz hüceyrəli ağciyər xərçəngi olan KOAH xəstələrində metilatlanır və bu, endotelial hüceyrə apoptozu ilə nəticələnən ifadənin azalmasına və normal mitokondrial funksiyanın itirilməsinə gətirib çıxarır [82].

İltihabi vasitəçilər xərçəng mikro mühitinə təsir göstərə bilər və sitokinlərin ifadəsi xərçəng meydana gəlməsinin qarşısını almaq üçün immun reaksiyanı idarə etmək üçün çox vacibdir. Məsələn, IFNγ nokaut siçanları yabanı tipli siçanlara nisbətən kanserogenlərə daha çox həssasdır [83]. Bununla birlikdə iltihab da kanserogenezə səbəb ola bilər. Xroniki iltihabda xəbərdar olan sitokin siqnalı hüceyrə böyüməsinin fərqlənməsinə və apoptoza səbəb ola bilər [83]. Çoxsaylı sitokinlər xərçəng inkişafı ilə əlaqələndirilir, məsələn, makrofag koloniyasını stimullaşdıran faktor (M-CSF) siçan modellərində döş xərçənginin yayılması ilə əlaqələndirilir [84].

IL-17 ifadəsinin artması KOAH-ın şiddəti ilə əlaqələndirilir [85] və xroniki iltihabı təşviq edir. Ağciyər xərçənginin murin modelində, IL-17A-nın olmaması, lakin IL-17F deyil, şiş hüceyrələrinin yayılmasını və iltihablı vasitəçi ifadəsini azaldır [86]. Bu məlumatlar, KOAH ilə əlaqəli ağciyər xərçənginin müalicəsinə mümkün olan yeni bir yanaşmanı vurğulayır.

Xroniki iltihab, iltihabla əlaqəli kanserogenezin əsas vasitəçisi olan NF-κB transkripsiyası faktorunun həddindən artıq ifadəsi ilə əlaqələndirilir [87]. NF-κB, IL1 , IL6 , IL8 və TNFα kimi bir çox iltihab əleyhinə sitokinlərin ifadəsini induksiya edir.həmçinin D1, D2, D3, E1 siklinləri və müxtəlif siklindən asılı kinazlar (CDK) daxil olmaqla hüceyrə dövrünün əsas komponentlərinin [87]. Əlavə olaraq NF-κB, p53 E3 ligazanın səviyyəsini tənzimləyərək və p53 stabilliyini azaldaraq, p53-ü bastıraraq kanserogenezə kömək edə bilər. Kanserogenezdə iştirak edən digər hüceyrə yolları da iltihablı yollarla çarpaz söhbət göstərir. PI3K yolu, hüceyrə apoptozunun yayılmasının və bastırılmasının əhəmiyyətli bir sürücüsüdür və KOAH -da aktivləşir [88]. Böyümə faktorlarının kəskin ifadəsi, KOAH xəstələrində siqaret tüstüsünə cavab olaraq toxumaların yenidən qurulması ilə əlaqədardır və ağciyər xərçəngində rol oynayır. Məsələn, KOAH xəstələrində [89] və ağciyər xərçəngində [90] EGF reseptorlarının səviyyəsi daha yüksəkdir.

İltihab və çoxalmanın başqa bir ümumi yolu Wnt yoludur. Qanuni olaraq Wnt zülalları, hüceyrələrdəki parçalanmış (Dsh) reseptoruna bağlanan hüceyrədənkənar xəbərçi zülallardır; bu da nəticədə β-katenin transkripsiya faktorunun yığılmasına gətirib çıxaran bir siqnal kaskadına gətirib çıxarır. KOAH xəstələrində Wnt zülallarının və β-katenin aktivləşməsi [91] artır və ağciyərlərdə erkən yaşlanma ilə əlaqələndirilə bilər [92]. İnkişaf və hüceyrə yayılmasının anormal Wnt yolunun aktivləşdirilməsi bir çox xərçənglərin əhəmiyyətli bir sürücüsüdür və Wnt/Beta catenin yolunun aktivləşməsi siçanlarda ağciyər xərçənginin daha sürətli inkişafı ilə əlaqələndirilir [93]. Bununla birlikdə, digər xərçəng növləri, məsələn, bağırsaq xərçəngi [94] ilə sıx bağlı olsa da, Wnt/APC mutasiyalarının ağciyər xərçəngi ilə güclü əlaqəsi yoxdur.

KOAH -dakı xroniki iltihab ağciyər zədələnməsinə səbəb olur və bu da homeostazı bərpa etmək üçün hüceyrələrin bölünməsi ilə nəticələnir. Xüsusilə siqaret çəkmə səbəbiylə artan DNT zədələnməsi ilə əlaqələndirildikdə [22] artan hüceyrə bölünmə ehtimalı mutasiyanı əhəmiyyətli dərəcədə artırır və bununla da kanserogenez şansını artırır. Ağciyərdəki təmir prosesləri, epiteliya hüceyrələrinin zədələnmə yerinə keçmək üçün mezenkimal hüceyrələrə çevrildiyi epitelial-mezenkimal keçiddən (EMT) ibarətdir və burada yenidən epiteliya çevrilir. EMT, transformasiya edən böyümə faktoru (TGF) ilə idarə olunur və həm KOAH [95], həm də ağciyər xərçəngi [96] ilə əlaqəli bir prosesdir.

KOAH səbəb ağciyər ərzində fizioloji şərtlər çox xəstəliyin əsas xroniki iltihab se başına, ağciyər xərçənginin inkişafına da kömək edə bilər. KOAH xəstələrinin ağciyərləri hava tutması və hava axınının azalması səbəbindən hipoksikdir. Hipoksik şərtlər, transkripsiya faktoru hipoksiyaya səbəb olan faktor (HIF) 1-alfa aktivləşdirilməsini stimullaşdırır. HIF-1α induksiyası, yerli hipoksik mühit səbəbiylə xərçəng hüceyrələrində də görülür. HIF-1α 200-dən çox geni tənzimləyir və glikolizi aktivləşdirir, telomeraz aktivləşdirilməsi ilə ölümsüzləşir, fərqlənməni dayandırır və apoptozu maneə törədə bilər [36]. KOAH xəstələrindən bəlğəmdəki lipidomik profillərin son müqayisələri [97] göstərir ki, KOAH, keramid səviyyələrində artım da daxil olmaqla lipid profillərində dəyişikliklərə səbəb olur. Lipid mübadiləsindəki bu dəyişikliklər, hipoksi reaksiyası və EGFR siqnalı da daxil olmaqla digər fizioloji reaksiyaları dəyişdirə bilər və KOAH ilə xərçəng arasındakı əlaqədə rol oynaya bilər [97].

11. Terapevtik təsirlər

Ağciyər xərçəngi, həm diaqnozun olmaması, həm də təsirli müalicələrin olmaması səbəbindən ən ölümcül xərçəng növlərindən biri olaraq qalır. KOAH xəstələrinin xərçəng inkişafı üçün taranması, məsələn, CT müayinəsi yolu ilə, erkən diaqnoz qoyulması və bununla da nəticələrin yaxşılaşdırılması üçün potensial bir üsul olaraq təklif edilmişdir. Bununla birlikdə, artan müşahidə yanaşması, müalicənin həssaslığının olmaması və nəticədə çoxlu yanlış pozitiv diaqnoz qoyulması ilə əngəllənir [16]. Potensial olaraq xəstəliklər arasındakı əlaqələrin daha yaxşı başa düşülməsi ilə bu yanaşmanın həyata keçirilməsini təmin edən daha çox seçici biomarkerlər mövcud olacaq.

Getdikcə daha çox tanınır ki, xərçəngə səbəb olan insanlar səbəbiylə fərdin xərçənginə əsaslanan fərdi dərman yanaşmaları vacibdir. Məsələn, xəstələr artıq Epidermal böyümə faktoru reseptorunda (EGFR) və ya damar endotelial böyümə faktorunda (VEGF) dəyişikliklər üçün yoxlanıla bilər və lazım olduqda xüsusi məqsədli dərmanlar, məsələn EGFR inhibitoru Erlotinib [98] ilə müalicə oluna bilər və ya daha az müvəffəqiyyətlə VEGF bağlayıcı monoklonal istifadə olunur. antikorlar, məsələn Ramucirumab [99]. Bu dərmanların effektivliyi reseptor mutasiyalarının varlığından asılıdır və eyni zamanda KOAH-ın spesifik subfenotiplərinin ağciyər xərçəngi hallarına təsir edəcək antiinflamatuar və/və ya antioksidan müalicələrə həssas olacağı ehtimal olunur.Optimal terapevtik effekt əldə etmək üçün diqqətlə təbəqələnmiş risk qrupunda olan xəstələrdə seçici biomarkerlərin birləşməsi zəruridir.

Bu səbəbdən, gələcəkdə ağciyər xərçəngi inkişaf etdirən xəstələrin riskini azaltmaq üçün KOAH xəstələrini xüsusi məqsədli müalicələrlə müalicə etmək mümkün ola bilər. Məsələn, hər iki xəstəlikdə oksidləşdirici stresin əhəmiyyətli rolu səbəbiylə antioksidan müalicənin, məsələn C vitamini, E vitamini və ya N-asetil sistein (NAC) [100], xəstələr üçün faydalı ola biləcəyi irəli sürülmüşdür. həm alevlenmeleri, həm də iltihabı azaldır, həm də ağciyər xərçəngi insidansını azaldır. Bununla birlikdə, KOAH -da NAC müalicəsi sınaqlarının nəticələri çox vaxt qeyri -kafi dozaya görə həyat keyfiyyətini yaxşılaşdıra bilməyən və alevlenmələri azaldan qarışıqdır [101]. Bundan əlavə, siçanlar üzərində aparılan son işlər, antioksidanlarla müalicənin KOAH modelində xərçəng riskinin artması ilə əlaqəli olduğunu göstərir [102].

Risk altında olan bütün xəstələrdə ağciyər xərçənginin inkişafının qarşısını almaq üçün antioksidanların istifadəsi ilə bağlı potensial problemlər, hər iki xəstəliyin heterojenliyini və bu səbəbdən KOAH xəstələrinin ən çox risk altında olan alt qrupları üçün spesifik, məqsədli müalicələrin inkişaf etdirilməsinin vacibliyini göstərir. ağciyər xərçənginin inkişafından. Belə bir yanaşmanın mümkün olması üçün həm xəstəliklər, həm də onların əlaqələri haqqında biliklərimizi artırmalı və risk qrupunda olan xəstələr üçün müayinəni yaxşılaşdırmaq və effektiv müalicələr hazırlamaq üçün biomarkerləri müəyyən etməliyik.

12. Nəticələr

KOAH xəstələrində ağciyər xərçəngi artımının altında yatan dəqiq mexanizmlər hal -hazırda bilinməsə də, iki xəstəlik molekulyar səviyyədə yaxından əlaqəlidir. Bu iki xəstəlik arasındakı əlaqəni aydınlaşdırmaq üçün əlavə araşdırmalar, onların inkişafına dair fikirlər verməklə yanaşı, KOAH üçün inkişaf etdirilən antiinflamatuar dərmanların ağciyər xərçəngi və xərçəng əleyhinə faydalı ola biləcəyi müalicələrin inkişaf etdirilməsi ehtimalını da yarada bilər. dərmanlar gələcəkdə KOAH müalicəsində rol oynaya bilər.

Maraqların toqquşması

ALD -nin heç bir maraq toqquşması yoxdur. IMA, GSK, AstraZeneca, Johnson & Johnson, Chiesi, Pfizer, Boehringer Ingelheim, Novartis və Vectura şirkətlərindən məsləhətlər, mükafatlar və səyahət və tədqiqat qrantları aldı.

Təşəkkürlər

Laboratoriyalarımızda mövcud araşdırmaları dəstəkləmək üçün Biotexnologiya və Biologiya Elmləri Araşdırma Şurası, Tibbi Araşdırma Şurası (G1001367/1), Kral Cəmiyyəti, Wellcome Trust (093080/Z/10/Z), GlaxoSmithKline və Pfizer -in dəstəyini qəbul edirik. . Araşdırmamız, Royal Brompton NHS Foundation Trust və Imperial College Londonda NIHR Respiratory Disease Biomedical Research Unit tərəfindən də dəstəklənir.