Pediatrik Xərçəngli Ailələrdə Xərçəng Riskinin Artması Cins, Yaş, Diaqnoz və Uşağa Əlaqə Dərəcəsi ilə əlaqələndirilir

Göndərildi: 08.09.2021
Məqalənin müəllifi Adəm Quliyev

Ümumi məlumat:Xərçəngli uşaqların valideynləri və qardaşları xaricində qohumları arasında xərçəng riskinin araşdırılması məhduddur. Uşaqlıq xərçəngi olan ailələrdə miras nümunələrini ortaya çıxarmaq üçün əlaqənin üçüncü dərəcəsinə qədər xərçəng riskini araşdırdıq.

Metodlar:Uşaq xərçəngli 757 xəstədən ibarət tək mərkəzli bir qrup İsveç Milli Əhali Qeydiyyatı ilə əlaqələndirildi və nəticədə üçüncü münasibət dərəcəsinə qədər 16137 qohum oldu. Bütün qohumlar İsveç Xərçəng Reyestrinə uyğunlaşdırıldı və risk altında olan qohumları təyin etmək üçün standart insidans əmsalları (SIR) hesablandı.

Nəticələr:Üçüncü münasibət dərəcəsinə qədər olan uşaqlarda və böyüklərdə xərçəng riski artmış, SIRs sırasıyla 1.48 ( P = 0.01) və 1.07 ( P

Nəticələr:Üçüncü dərəcəyə qədər xərçəngli uşaqların qohumlarının xərçəng riski artır. Məlum patogen cücərmə xətti variantları bu artan riski izah etmir.

Təsir:Bu əhaliyə əsaslanan kohortda xərçəngli uşaqların qohumları arasında ümumi artan xərçəng riski, uşaq xərçəngi olan ailələr üçün müşahidə proqramlarının əhəmiyyətini gücləndirir.

Bu məqalə Bu Sayı Xəbərləri, s. 2105

Giriş

Əvvəlki tədqiqatlar uşaq xərçəngi olan xəstələrin yaxınları arasında xərçəng riskinin artdığını bildirmişdir (1–12). Ancaq ailə münasibətlərinin üçüncü dərəcəsinə qədər olan tədqiqatlar nadir hallarda olur. Curtin və həmkarları, ikinci dərəcəli qohumları daxil edərkən uşaq xərçəngi riskinin təxminən iki qat artdığını göstərdilər, lakin böyüklər xərçəngi riskini birinci dərəcəli əlaqələrdən kənarda araşdırmadılar (9). Araşdırma qrupumuz tərəfindən edilən əvvəlki bir araşdırma, böyüklər və uşaq qohumları arasında üçüncü dərəcəyə qədər artan xərçəng riskini göstərdi (8); lakin qrupun ölçüsü məhdud idi.

Ailənin xərçəng tarixi əksər yetkin xərçəng növləri üçün risk faktoru hesab olunur (9, 13-16). Xərçəngə səbəb olan irsi patogen dəyişikliklərin uşaq xərçənginə böyüklərdəki xərçəngə nisbətən daha yüksək təsir göstərdiyi irəli sürülmüşdür ki, bu da qismən daha qısa müddətdə ətraf mühitə məruz qalan uşaqlara aiddir (15). Uşaq xərçənginin başlanğıcında daha gənc yaş, böyüklər qohumları arasında daha yüksək xərçəng riski ilə əlaqələndirilir (17, 18), gənc yaşda xərçəngin irsiyyət və genetik pozuntularla əlaqəli olduğunu göstərir.

Xərçəngli uşaqların qohumlarının cinsiyyəti xərçəng riskini təsir edir. Qadın qohumlarının kişi qohumlarından daha yüksək xərçəng riski olduğu bildirildi (10-12). Bununla birlikdə, uşaq xərçəngi olan xəstənin cinsiyyətinin qohumlarının xərçəng riskini təsir edib etmədiyini hələ heç bir araşdırma araşdırmamışdır. Scheuner və həmkarları tərəfindən ailəvi böyüklər xərçənginin yayılması ilə bağlı bir araşdırmada, tədqiqat əhalisinin 14.6% -ində xərçəng riski iki qat artmış, 7.7% -də isə 5-7 ilə yeddi qat artmışdır (19). ailə alt qruplarında irsiyyət nümunələri. Eyni şəkildə Knapke və həmkarları tərəfindən edilən bir risk qiymətləndirməsi, uşaq xərçəngi olan ailələrin 29% -nin qohumlar arasında xərçəng riskinin artması səbəbiylə genetik məsləhət almaq üçün uyğun olduğunu ortaya qoydu (14),və müəlliflər irsi patogen variantların yüksək bir hissəsinin bilinmədiyini və yeni irsi sindromların hələ də kəşf edilmədiyini irəli sürdülər. Uşaq xərçənglərinin təxminən 10% -i irsi və ya sporadik germline patogen variantlardan qaynaqlanır (20-26). Çox nüfuzlu klinik patogen variantların əksəriyyəti, ehtimal ki, artıq təsvir edilmişdir və buna görə də daha az açıq nümunələri olan digər klinik sindromları aşkar etmək üçün yeni yanaşmalara ehtiyac vardır.və daha az aydın nümunələri olan digər klinik sindromları aşkar etmək üçün yeni yanaşmalara ehtiyac var.və daha az aydın nümunələri olan digər klinik sindromları aşkar etmək üçün yeni yanaşmalara ehtiyac var.

Lund Uşaqlıq Xərçəng Genetikası (LCCG) tədqiqatı prospektiv olaraq uşaq xərçəngi diaqnozu olan xəstələri əhatə edir və uşağın və valideynlərin qan nümunələrinə əlavə olaraq qohumlarının xərçəng diaqnozunu alır. Kohortla bağlı daha əvvəlki bir araşdırmada, eyni ailədən olan uşaq xərçəngi olan xəstələrdə tez -tez uyğun xərçəng diaqnozu qoyulduğunu müşahidə etdik (27). Bundan əlavə, birdən çox uşaq xərçəngi olan ailələrdə uşaq xərçəngi olan qadın xəstələrin yalnız bir uşaq xərçəngi olan ailələrə nisbətən daha yüksək olduğunu müşahidə etdik. Burada uşaq xərçəngi olan 757 xəstənin kohortunu araşdırdıq və üçüncü dərəcəli əlaqəyə qədər ailə xərçənginin nümunələrini öyrənmək üçün onları hərtərəfli Milli Əhali və Xərçəng Qeydləri ilə əlaqələndirdik.

Materiallar və metodlar

Davam edən LCCG araşdırması, 18 yaşın altındakı xərçəng diaqnozu qoyulmuş və 1.9 milyon əhalisi olan İsveçdəki Lund şəhərindəki Skåne Universiteti Xəstəxanasının Uşaq Onkologiyası şöbəsində müalicə olunan pediatrik xəstələri əhatə edir. Germline analizi üçün xəstələrdən və valideynlərdən qan nümunələri alınır. Xəstələr və valideynlər birinci, ikinci və üçüncü dərəcəli qohumlar arasında xərçəng tarixi olan standart bir öz-özünə bildirilən anket doldurur. Xərçəng növü, diaqnoz qoyulma tarixi/yaşı və nəticəsi (ölümcül olduğu təqdirdə, ölüm tarixi) haqqında məlumatlar alınır və damazlıqlara yazılır. Anketlərdəki bütün məlumatlar yoxlanılır və milli reyestrlər və tibbi qeydlər məlumatları ilə tamamlanır. Araşdırmaya daxil edilən uşaq xərçəngi olan bütün xəstələr üçün patoloji hesabatları nəzərdən keçirildi.

İsveç Milli Əhali Reyestri, uşaqların xərçəngli xəstələrinin qohumlarının əlaqələrinin dərəcəsi və həyati vəziyyəti ilə yanaşı, unikal fərdi nömrə ilə fərdlərin tanınmasına imkan verir. Bütün qohumlar sonradan qohumlar arasında xərçəng diaqnozunu müəyyən etmək/təsdiqləmək üçün İsveç Xərçəng Qeydiyyatına uyğunlaşdırıldı. Milli identifikasiya nömrəsi 1947-ci ildə tətbiq edildiyindən və Milli Xərçəng Qeydiyyatı 1958-ci ildə başladığından, bu şəxslərin kimlikləri və xərçəng diaqnozları etibarlı bir şəkildə təsdiqlənə bilmədiyi üçün böyük babaları və babaları qrupa daxil etməmək qərarına gəldik.

Statistik metodlar

Kohortdakı statistik analizlər üçün SPSS 22.0 istifadə edildi. Diaqnozdakı yaş və diaqnozdan keçən vaxt kimi davamlı dəyişənlərin müqayisəsi üçün Student t testi tətbiq edildi. Diaqnozun paylanması ilə bağlı kohort müqayisəsi üçün Fisher dəqiq testi istifadə edilmişdir. Nəticələr cinsiyyət, doğum tarixi, yaş və əlaqənin dərəcəsinə görə düzəldildi. P dəyərləri iki tərəfli idi və P

Zamanla xərçəng riskini hesablamaq üçün Poisson dağılımı tətbiq edildi. Xərçəng diaqnozları ICD-7-yə görə kodlaşdırılmışdır. Risk altında olan insanların illərinin sayı, doğum tarixi ilə 1 Yanvar 1958 (fərdlərin 1 Yanvar 1958-ci ildən əvvəl doğulduğu hallarda) ilə ölüm/köç və ya təqibin sona çatması arasındakı fərq olaraq hesablandı. 31 dekabr 2015. Risk altında olan şəxslərin yaşı, cinsi və təqvim ilinə görə təbəqələşdirilmiş və İsveç Xərçəng Reyestrindən əldə edilən xərçəng növlərinin il, yaş və cinsi spesifik nisbətləri ilə vurularaq hər birinin gözlənilən nisbətləri verilmişdir. xərçəng növü. Standart insidans əmsalları (SIR), müşahidə/gözlənilən nisbətlər, 95% güvən intervalları (CI) və P dəyərləri hesablandı. Pdəyərlər tək tərəfli idi (yalnız artmış xərçəng riski araşdırıldığı üçün) və P χ 2 istifadə edilərək müqayisə edildi . P dəyərləri iki tərəfli idi və P

Qohumlar arasında xərçəng diaqnozu 30 fərqli diaqnostik qrupa bölündü. Bir neçə qrup statistik analiz üçün çox kiçik idi. Beləliklə, bəzi diaqnozlar üçün nəticələr çoxlu testlər üçün düzəlişlərə məruz qalmadıqları üçün hipotez yaradan hesab edilməlidir. Bütün digər nəticələr FDR -lərin birdən çox test üçün hesablanması üçün düzəlişlə düzəldildi. Fərqli xərçəng diaqnozu olan uşaqların qohumlarında xərçəng analiz edilərkən beş qrupa ayrıldı; (i) lösemi, (ii) mərkəzi sinir sistemi (MSS) şişləri, (iii) lenfoma, (iv) sarkoma və ya (v) digər diaqnozları olan uşaqların qohumları. Bütün kəllədaxili şişlər CNS şişləri olaraq təyin edilmişdir.

Nəticələr

31 dekabr 2015 -ci il tarixinə qədər 757 xərçəngli uşaq LCCG tədqiqatına alındı. Milli Əhali Reyestri vasitəsi ilə üçüncü dərəcəyə qədər cəmi 16.430 qohum müəyyən edildi. Cəmi 250 qohum (1,5%), əksəriyyəti mühacirət və ya ölüm səbəbiylə qeydlərin mövcud olması üçün çox uzun müddət əvvəl baş vermiş şəxsi nömrələr səbəbiylə xaric edildi. Nəhayət, başqa 43 qohum (0.3%), 1958 -ci ildən əvvəl, Milli Xərçəng Reyestri qurulduqda öldükləri üçün xaric edildi və bildirilən xərçəng diaqnozu təsdiqlənə bilmədi. Bu, şəxsiyyəti təsdiqlənə bilən üçüncü dərəcəyə qədər olan 16,137 qohumla nəticələndi, ümumilikdə 606,558 nəfər risk altında idi. Əlaqəli uşağın cinsiyyətinə və xərçəng diaqnozuna görə bölünmüş bütün yetkin qohumların xüsusiyyətləri Cədvəl 1 -də verilmişdir.

Uşaq xərçəngi olan 757 xəstəyə nisbətən üçüncü dərəcəyə qədər olan yetkinlərin xüsusiyyətləri.

LCCG kohortuna daxil olan uşaqların diaqnozlarının paylanması əsasən İsveç Uşaqlıq Xərçəng Reyestri ilə eyni idi (Cədvəl 1, birinci sütun). Bununla birlikdə, sümük şişlərinin həddindən artıq təqdim edilməsinə əlavə olaraq, MSS şişlərinin, mikrob hüceyrəli şişlərin və karsinomaların az təmsil olunması müşahidə edilmişdir. Yetmiş dörd ailənin (9.8%) beşinci dərəcəyə qədər qohumlarında birdən çox uşaq xərçəngi var idi. Araşdırmanı üçüncü dərəcəli qohumlarla məhdudlaşdıranda, 39 ailənin (5.2%) birdən çox uşaq xərçəngi hadisəsi var idi.

Ümumi əhali ilə müqayisədə LCCG kohortunda böyüklər xərçəng insidansı

Uşaq xərçəngi olan xəstələrin qohumları arasında, üçüncü nisbət dərəcəsinə qədər (SIR 1.07, 95% CI: 1.03-1.11, P P P P= 0.01). Üçüncü dərəcəyə qədər olan qadın qohumlar, ümumiyyətlə xərçəng riskinin artmadığını göstərdilər (SIR 1.03). Cədvəl 2 -dən göründüyü kimi, yetkin qohumlarda riskin artması ilə əlaqəli diaqnozlar kişilər və qadınlar arasında xeyli fərqlənirdi.

Uşaq xərçəngli xəstələrin yetkin qohumlarında xərçəng xəstəliyinə tutulma nisbəti.

Uşaq xərçəngi olan xəstələrin yaxınlarında uşaqlıq xərçəngi insidansı

Ümumi əhali ilə müqayisədə xərçəngli uşaqlarla əlaqənin üçüncü dərəcəsinə qədər olan uşaqlarda (SIR 1.48, 95% CI: 1.05-2.02, P = 0.01, FDR P = 0.03) artan xərçəng riski aşkar edilmişdir . Qızlarda risk əhəmiyyətli dərəcədə artdı, ancaq oğlanlarda yox: SIR 1.60 (95% CI: 0.98-2.48, P = 0.03) və SIR 1.37 (95% CI: 0.82-2.13, P = 0.11). Ancaq cinslər arasındakı fərq əhəmiyyətli deyildi ( P = 0.69). Qohumların diaqnozları ICD-7-yə görə təsnif edildiyindən, uşaq xərçənginin spesifik diaqnozları arasında müqayisə mümkün deyildi.

Uşaq xərçəngi olan xəstələrin birinci-üçüncü dərəcəli qohumlarında yetkin xərçəng riski

Əlaqə dərəcəsinə və cinsə görə artan risk ilə əlaqəli böyüklər xərçəng növləri Cədvəl 3-də verilmişdir. Birinci dərəcəli yetkin qohumlar ən yüksək xərçəng riskini göstərmişlər (SIR 1.22, 95% CI: 1.04-1.43, P = 0.01, FDR P = 0.02). İkinci dərəcəli qohumlarda artım riski yox idi (SIR 1.02), üçüncü dərəcəli qohumlarda isə (SIR 1.10, 95% CI: 1.03-1.16, P P

Uşaq xərçəngi olan xəstələrin yetkin qohumlarında xərçəngə yoluxma nisbəti.

Qadın birinci dərəcəli qohumlarda ümumi xərçəng riski artmışdır (SIR 1.27, P = 0.02, 95% CI: 1.01-1.57, P = 0.02, FDR P = 0.05), kişilərin birinci dərəcəli qohumları isə (SIR 1.17) . Yenə də cinsiyyətə görə ayrıldıqda ikinci dərəcəli qohumlar arasında artım riski müşahidə edilməmişdir (kişilər: SIR 1.06 və qadınlar: SIR 0.97). Üçüncü dərəcəli qohumlar arasında kişilər hər hansı bir yerdə xərçəng riskinin əhəmiyyətli dərəcədə artdığını göstərdilər (SIR 1.14, 95% CI: 1.05-1.23, P P

Uşaq xərçəngi xəstəsinin cinsiyyətinə görə qohumlarında böyüklər xərçəngi riski

Xərçəngli qız və oğlanların birinci-üçüncü dərəcəli qohumlarında xərçəng riskinin artması oxşar idi (SIR 1.06, P = 0.03, FDR P = 0.05 və SIR 1.07, P P P P P = 0.11). Bunun əksinə olaraq, xərçəngli oğlanların kişi qohumları daha yüksək risk göstərdilər, qadınlar isə (SIR 1.08, P = 0.02, FDR P = 0.05, SIR 1.06 ilə müqayisədə)P = 0.06, FDR P = 0.10), Cədvəl 4 -dən göründüyü kimi.

Cinsiyyətə görə uşaq xərçəngi olan xəstələrin yaxınlarında xərçəngə yoluxma nisbəti.

Uşaq xərçəngi diaqnozu qoyulan qrupa görə qohumlarında yetkin xərçəng riski

Ən yüksək xərçəng riski, mərkəzi sinir sistemi şişləri olan uşaqların qohumları arasında (SIR 1.11, P P = 0.02), lenfoma (SIR 1.10, P = 0.05, FDR P = 0.09), lösemi (SIR 1.06, P) = 0.06, FDR P = 0.10), "digər" diaqnozlar, əsasən Wilms şiş və nöroblastoma (SIR 1.05, P = 0.15, FDR P = 0.19) və son olaraq sarkomalar (SIR 1.01, P = 0.43, FDR P)= 0.43). Yalnız mərkəzi sinir sistemi şişləri olan uşaqların qohumları hər hansı bir növ xərçəng riskinin əhəmiyyətli dərəcədə artdığını göstərdilər (ətraflı məlumat üçün bax: Cədvəl 5). Uşaq lösemi xəstələrinin kişi qohumları, qadın qohumlarına nisbətən xeyli yüksək xərçəng riski göstərdi (SIR 1.15 və SIR 0.96, P = 0.01). Sarkoması olan uşaqların qohumları kişilər üçün qadınlara nisbətən daha yüksək risk göstərmişlər, lakin bu statistik olaraq əhəmiyyətli deyildir (SIR 1.10 və SIR 0.92, P = 0.10). CNS şişləri və ya lenfoması olan uşaqların qohumları arasında cinsdən asılı bir nümunə görülməmişdir

Uşaq xərçəngi olan xəstələrin yetkin qohumlarında xərçəng xəstəliyi.

Uşaq xərçəngi diaqnozunda yaşa görə birinci dərəcəli qohumların böyüklərdə xərçəng riski

5 yaşına qədər diaqnoz qoyulan uşaqların birinci dərəcəli qohumları, böyük əhaliyə nisbətən daha çox böyüklər xərçəngi riski göstərirdi (SIR 1.42, P P = 0.02; Cədvəl 6). Kişi qohumları, böyüklər xərçəngi (ağızda/udlaqda xərçəng) riskinin artdığını, qadınlarda isə olmadığını göstərdi. 5 yaşından sonra diaqnoz qoyulan uşaqların qohumları ümumi əhali ilə müqayisədə heç bir ümumi artım riski göstərməmişdir. Xərçəng diaqnozu qoyulan uşaqların 5 yaşından əvvəl və sonra qohumlarının xərçəng riskində, iki qrupun ümumi əhali ilə deyil, bir -biri ilə müqayisə edildiyində əhəmiyyətli bir fərq tapılmadı (SIR 1.18, P = 0.31).

Uşaq xərçəngi olan xəstələrin birinci dərəcəli qohumlarında yetkin xərçənglər.

Bir və ya daha çox uşaq xərçəngi olan ailələrdə yetkin xərçəng riski

LCCG qrupunda 74 uşağın (9.8%) uşaq xərçəngi ilə beşinci dərəcəyə qədər qohumu vardı. Bir (FAM1) və ya birdən çox uşaq xərçəngi (FAM>1) olan ailələrdə üçüncü dərəcəyə qədər olan qohumlarda xərçəng insidansını müqayisə edərkən, böyüklər xərçənginin başlanğıcında diaqnoz paylanmasında və yaşında əhəmiyyətli bir fərq görülməmişdir (Əlavə Cədvəl S1) ). FAM>1 yaşında olan yetkin qohumlar ümumi əhali ilə müqayisədə xərçəng riskinin ümumi artımını göstərməmişdir (SIR 1.00, P = 0.49). FAM>1 -dəki yetkin qohumlar, FAM1 qohumları ilə müqayisədə risk artımı göstərməmişdir.

Məlum patogen mikrob xətti mutasiyaları olan ailələrdə yetkin xərçəng riski

LCCG kohortundan uşaq xərçəngi olan 728 xəstədən iyirmi doqquzunda (4%), paralel olaraq davam edən bir araşdırmada, patogen bir cücərmə xətti variantı pozitiv olaraq test edildi. Zhang və həmkarları (25) tərəfindən edilən bir araşdırmada analiz edilən 22 otozomal dominant meylli genin hədəflənmiş sıralanması (Illumina HiSeq 2500) bu genlərin 10 -da 29 daşıyıcı aşkar etdi ( NF1, TP53, BRCA2, RB1, BRCA1, PMS2, SDHA, APC, PALB2 və PTCH1 , ALK, ATM, CDH1, KRAS, MSH2, MSH2, MSH6, NF2, NRAS, RET, RUNX1 , SDHAB və VHL üçün heç bir halda ). Bu xəstələr və heç bir cücərmə təhlili aparılmayan 29 xəstə xaric edildikdə ( n = 58), yetkin qohumlarda xərçəng riskinin artmasında heç bir fərq müşahidə edilməmişdir, beləliklə SIR 1.07 ( P

Müzakirə

Ümumi əhaliyə nisbətən xərçəngli uşaqların birinci dərəcəli yetkin qohumlarının xərçəng riskinin 22%, üçüncü dərəcəli yetkin qohumlarının isə 10% artdığını göstərdik. İkinci dərəcəli yetkin qohumlar arasında xərçəng riski artmadı. Birinci dərəcəli yetkin qohumlarda artan risk, əvvəlki tədqiqatların hesabatlarına uyğundur (6, 7, 9, 12). Heath və həmkarları, ikinci dərəcəli qohumlarda riskin azaldığını bildirdilər (10), bu işdə təsdiqlənir, lakin üçüncü dərəcəli qohumlar üçün artan risk ilə birlikdə izah etmək çətindir. Winther və həmkarları, yetkin qohumların daha kiçik yaşlarında xərçəng riskinin artdığını bildirdilər (6). Bu araşdırmada, ikinci dərəcəli qohumların birinci və üçüncü dərəcəli qohumlara nisbətən daha yüksək orta yaşları vardı (Cədvəl 3),ümumi əhaliyə nisbətən ikinci dərəcəli qohumların xərçəng riskinin artmadığını qismən izah edə bilər. Buna baxmayaraq, yaşa görə düzəldildikdən sonra, ikinci dərəcəli qohumlar hələ də bu işdə böyüklər xərçəngi riskinin artdığını göstərməmişlər. Əlavə fikir bildirmək üçün ətraf mühit amilləri epigenetikaya və irsi cücərmə növlərinin nüfuzuna təsir edə bilər (28-30) və ola bilər ki, ikinci dərəcəli qohumlar öz nəsillərində fərqli həyat tərzi faktorlarına məruz qalmış ola bilərlər. Üçüncü dərəcəli yetkin qohumlarda artan xərçəng riski yeni və maraqlıdır. Bu tapıntıyı əsasən kişi qohumlar arasında xərçəng riskinin artması ilə əlaqələndiririk.ikinci dərəcəli qohumlar hələ də bu işdə böyüklər xərçəngi riskinin artmadığını göstərmişlər. Əlavə fikir bildirmək üçün ətraf mühit amilləri epigenetikaya və irsi cücərmə növlərinin nüfuzuna təsir edə bilər (28-30) və ola bilər ki, ikinci dərəcəli qohumlar öz nəsillərində fərqli həyat tərzi faktorlarına məruz qalmış ola bilərlər. Üçüncü dərəcəli yetkin qohumlarda artan xərçəng riski yeni və maraqlıdır. Bu tapıntıyı əsasən kişi qohumlar arasında xərçəng riskinin artması ilə əlaqələndiririk.ikinci dərəcəli qohumlar hələ də bu işdə böyüklər xərçəngi riskinin artmadığını göstərmişlər. Əlavə fikir bildirmək üçün ətraf mühit amilləri epigenetikaya və irsi cücərmə növlərinin nüfuzuna təsir edə bilər (28-30) və ola bilər ki, ikinci dərəcəli qohumlar öz nəsillərində fərqli həyat tərzi faktorlarına məruz qalmış ola bilərlər. Üçüncü dərəcəli yetkin qohumlarda artan xərçəng riski yeni və maraqlıdır. Bu tapıntıyı əsasən kişi qohumlar arasında xərçəng riskinin artması ilə əlaqələndiririk.Bu tapıntıyı əsasən kişi qohumlar arasında xərçəng riskinin artması ilə əlaqələndiririk.Bu tapıntıyı əsasən kişi qohumlar arasında xərçəng riskinin artması ilə əlaqələndiririk.

Uşaq xərçəngi olan ailələrdə uşaq xərçəngi riski birinci dərəcəli qohumlarda ümumi əhali ilə müqayisədə 48% artmışdır. Bu, əvvəllər bildirilən ikiqat artımdan daha aşağıdır (4, 9), lakin ən çox görülən uşaq xərçəngi diaqnozu olan uşaq lösemi olan ailələr bu işdə 86% artmış bir risk göstərdi. Xərçəngli uşaqların yetkin qohumlarında mədə -bağırsaq traktında, prostat və ağciyərlərdə xərçəng riskinin artdığını müşahidə etdik (Cədvəl 2). Bağırsaq traktında xərçəng riski, xərçəngli uşağın əlaqəsindən, cinsiyyətindən və diaqnozundan asılı deyildi, lakin mərkəzi sinir sistemi şişləri və lösemi olan uşaqların yaxınları xüsusilə risk altında idi. APC -də patogen cücərmə xətti variantlarıgen, uşaqlarda medulloblastoma riski ilə yanaşı böyüklərdə kolorektal xərçəng riski ilə əlaqələndirilmişdir (31) və gələcək ardıcıllıq tədqiqatları bu birləşmələrin arxasında əlavə patogen variantları ortaya çıxara bilər.

Pediatrik rabdomyosarkoma, CNS şişləri və dəri xərçəngi, yetkin qohumlarda döş xərçəngi riskinin artması ilə əlaqələndirilir (8, 11, 12). Əslində CNS şişləri olan uşaqların qadın qohumları arasında döş xərçəngi riskinin artdığını müşahidə etdik (SIR 1.27, P = 0.02; Cədvəl 5). Hər hansı digər xərçəng diaqnozu olan uşaqların qohumları ilə müqayisədə, 1.49 SIR və SNS şişləri olan uşaqlara birinci dərəcəli qohumlarda üç qat daha yüksək risk müşahidə etdik (SIR 3.34). Mövcud qrupda CNS şişləri olan uşaqların nisbətən az olması, birinci dərəcəli qohumlar arasında ümumi artmış döş xərçəngi riskinin olmamasını izah edə bilər. Xüsusi patojenik cücərmə variantları, TP53, BRCA2, BRCA1 variantları kimi həm uşaqların mərkəzi sinir sistemi şişləri, həm də döş xərçəngi riskinin artması ilə əlaqədardır.və APC (31, 32). Ancaq indiki qrupda bu variantlar uşaqlıq xərçəngi olan xəstələrin az bir hissəsində təsbit edildi ( n = 12). Beləliklə, mərkəzi sinir sistemi şişləri olan uşaqların yaxınlarında döş xərçəngi riskinin artması, mövcud məlumatların izah edə biləcəyindən daha mürəkkəbdir.

Qohumları cinsiyyətə görə bölüşdürərkən, birinci dərəcəli qadın qohumların hər cür xərçəng riskinin artdığını gördük, lakin bu, ikinci və ya üçüncü dərəcəli qadın qohumlarda müşahidə edilmədi. Əvvəllər birinci dərəcəli qadın qohumlarında artan xərçəng riski bildirilmişdi (10-12), bu da məmə xərçəngi riskinin artması ilə əlaqədardır (11, 12). Artan bir risk olmadığını bildirən araşdırmalar, qadınlarda kişilərə nisbətən daha yüksək xərçəng riskini göstərdi (18, 33). Araşdırma qrupundakı birinci dərəcəli qadın qohumların cəmi 55% -i uşaq xərçəng xəstələrinin anaları idi. Parous qadınların xərçəng riski daha aşağıdır, xüsusən də döş xərçəngi (34, 35), bu işdə bildirilən nəticələri təsir edə bilər.

Bu araşdırmada, birinci-üçüncü dərəcəli qohumlarda ümumi nisbi riskin kişilərdə qadınlara nisbətən daha yüksək olduğunu gördük (SIR 1.14 və 1.05); lakin, fərq əhəmiyyətli deyildi. Üstəlik, üçüncü dərəcəli kişi qohumlarının ümumi xərçəng riskinin qadınlara nisbətən daha yüksək olduğunu gördük (Cədvəl 3), statistik olaraq əhəmiyyətli olmasa da. Bu tendensiya kolorektal xərçəng vəziyyətində müzakirə edildiyi kimi qadın cinsi hormonlarının qoruyucu təsirindən qaynaqlana bilər (36). Başqa bir izah kişi və qadınların ətraf mühit faktorlarına fərqli dərəcədə məruz qalması və ya bir cinsin digərinə nisbətən daha çox həssas olması ola bilər.

Yüksək risk ilə əlaqəli xərçəng növləri ilə əlaqədar olaraq qadınlarla kişilər arasında bir fərq müşahidə etdik. Qadınlar bağırsaq, ağciyər və böyrək xərçəngi riskini artırdı, kişilərdə isə farenks, özofagus və safra yolları/öd kisəsi xərçəngi və Hodgkin xəstəliyi riskləri artdı (Cədvəl 2). Cinslər arasındakı fərqlər əlaqənin dərəcəsinə, xərçəngli uşağın cinsiyyətinə və uşaq xərçənginin diaqnozuna görə alt kateqoriyalara bölünərkən də görüldü (Cədvəl 3 - 5). Bu tapıntılar maraqlıdır və uşaq xərçəngi olan ailələrdə xərçəngə qarşı həssaslıq baxımından cinsi fərqlərin ola biləcəyini göstərir.

Mövcud məlumatlar, uşaq xərçəngi olan xəstələrin kişi və qadın qohumlarında xərçəng risklərinin uşağın xüsusiyyətlərindən asılı olaraq fərqli olduğunu göstərir. Uşaq xərçəngindən əziyyət çəkən qadın qadın və/və ya uşaqda lösemi varsa kişi qohumlarının xərçəng riskinin daha yüksək olduğu təsbit edildi. Əvvəlki bir araşdırmada, birdən çox uşaq xərçəngi olan ailələrdə lösemi olan uşaqların, lösemi olan bir uşaqla (69%) əlaqəli olduğunu və bütün lösemi hallarının 77% -nin qızlar olduğunu göstərdik (27). Bu daha böyük qrupda, FAM>1 lösemi xəstələrinin 56% -nin bir qohumunun lösemi olduğunu və lösemi xəstələrinin 69% -nin qız olduğunu təsdiqləyirik. Bununla birlikdə, bu ailələrdəki yetkin qadınlarda ümumi əhali ilə müqayisədə xərçəng riskinin ümumi artımına rast gəlinməmişdir.Xərçəngli bir uşağın cinsiyyətinin qohumlarda xərçəng riskini təsir etdiyinə dair müşahidələr əvvəllər təsvir edilməmişdir və bu nəticələr müstəqil olaraq təsdiqlənməlidir.

Uşağın diaqnostik qrupu, qohumları arasında ümumi böyüklər xərçəngi riskini təsir etməmişdir. Bununla birlikdə, lösemi olan uşaqların qohumları arasında riskdə açıq bir cins fərqi var idi; qadınlarda risk artmadığı halda, kişilərdə (SIR 0.96 və 1.15, P.= 0.01; Cədvəl 5). Sarkomalı uşaqların qohumları kişilər üçün oxşar bir artım riski göstərirdilər, mərkəzi sinir sistemi şişləri və lenfoması olan uşaqların qohumları isə bunu etmədilər (Cədvəl 5). Uşaqlarda lösemi olan ailələr prostat və ağciyər xərçəngi riskini artıran yeganə ailələr idi. Uşaqlarda mərkəzi sinir sistemi şişləri olan ailələr, kəskin lösemi, döş xərçəngi və pankreas xərçəngi riskini artıran yeganə ailələr idi. Bundan əlavə, uşaqlıq lenfoması olan ailələr yumurtalıq və ya testis xərçəngi və mərkəzi sinir sistemi şişləri riskinin artdığını göstərənlərdir. Sarkomalı uşaqların qohumları gözlənilmədən ən aşağı ümumi xərçəng riskini göstərdilər, hal -hazırda bu müşahidəni izah edə bilmərik.

5 yaşından əvvəl və ya sonra xərçəng diaqnozu qoyulan uşaqların birinci dərəcəli qohumları arasında xərçəng riskində əhəmiyyətli bir fərq müşahidə edilməmişdir. Beləliklə, Goldgar və həmkarlarının, Fridmanın və həmkarlarının müşahidələrini təsdiq edə bilmədik (17, 18). Bununla birlikdə, 5 yaşından əvvəl diaqnoz qoyulan uşaqların birinci dərəcəli qohumları, ümumi əhali ilə müqayisədə böyüklər xərçəngi riskinin artdığını göstərdi (Cədvəl 6), sonradan diaqnoz qoyulan uşaqların yaxınları isə bunu etmədilər. Araşdırmamızdakı kiçik qrup, iki qrupu müqayisə edərkən niyə əhəmiyyətli bir fərq görmədiyimizi izah edə bilər.

Daha əvvəl bir (FAM1) və ya daha çox (FAM>1) uşaq xərçəngi olan ailələrdə uşaq xərçənginin xüsusiyyətlərində fərqliliklər müşahidə etmişik (27) və burada xərçəngli uşaqların qohumlarında böyüklər xərçəngini öyrənmək üçün dəyişən olaraq istifadə etmişik. Mövcud qrupda, ailələrin 9.8% -i FAM>1 idi, bu da əvvəlki araşdırmamıza uyğundur, burada 8.8% (27) dəyərini tapdıq. Yetkin qohumlar üçün xərçəng diaqnozu və ya başlanğıc yaşında FAM>1 və FAM1 arasında heç bir fərq yox idi (Əlavə Cədvəl S1). FAM>1'deki yetkin qohumlar, ümumi əhali ilə müqayisədə, üçüncü nisbət dərəcəsinə (SIR 1.00) qədər hər hansı bir növdə böyüklər xərçəngi riski göstərməmişdir, lakin 74 ailədən ibarət FAM>1 qrupu aşkar etmək üçün çox kiçik ola bilər. xərçəng insidansında əhəmiyyətli fərqlər.

Paralel bir araşdırmada, bu LCCG qrupundakı uşaqların əksəriyyəti, uşaq xərçəngləri arasında ən çox rast gəlinən otozomal dominant germline mutasiyalarının 22 -si üçün test edildi. Müsbət cücərmə mutasiyasına malik olan və sınaqdan keçirilməyən uşaqların ailələri xaric edildikdə, artan xərçəng riski qalır (SIR 1.07, 95% CI: 1.02-1.11, P

Nəticə olaraq, xərçəng xəstəsi olan uşaqların qohumları, İsveçin ümumi əhalisi ilə müqayisədə xərçəng riskinin artdığını bildirir və bu, hal -hazırda bilinən xərçəngə meylli germline varyantları ilə izah edilə bilməz. Üstəlik, bu risk, əsasən kişi qohumlarının risk altında olduğu əlaqənin üçüncü dərəcəsinə qədər olan böyüklərə aiddir. Yetkinlərdə risk ilk növbədə mədə -bağırsaq traktının, ağciyərlərin və prostatın xərçəngində artmışdır. Kişilər və qadınlar artan risk ilə xərçəng növlərində fərqli fərqlər göstərdilər. Bundan əlavə, xərçəngli uşağın cinsiyyəti kişi qohumlarının xərçəng riskini təsir edir, ancaq qadın qohumları deyil. Tədqiqat uşaq xərçəngi olan ailələr üçün nəzarət proqramlarının əhəmiyyətini gücləndirir.

Potensial Maraq Toqquşmalarının Açıqlanması

L. Hjorth, tədqiqatın aparılması zamanı İsveç Uşaqlıq Xərçəng Fondundan verilən qrantları bildirir. Digər müəlliflər tərəfindən heç bir potensial maraq toqquşması açıqlanmadı.

Müəlliflərin Töhfələri

K.-J. Stjernfelt:Məlumatların seçilməsi, formal təhlil, maliyyələşdirmə əldə etmə, araşdırma, vizuallaşdırma, metodologiya, orijinal layihənin yazılması, layihə rəhbərliyi. K. von Stedingk:Resurslar, məlumatların seçilməsi, formal təhlil, nəzarət, araşdırma, yazı - nəzərdən keçirmə və redaktə. T. Wiebe:Konseptualizasiya, nəzarət, doğrulama, yazmaq - nəzərdən keçirmək və redaktə etmək. L. Hjorth:Konseptualizasiya, mənbələr, doğrulama, yazmaq - nəzərdən keçirmək və redaktə etmək. U. Kristoffersson:Resurslar, doğrulama, yazma -nəzərdən keçirmə və redaktə. M. Stenmark-Askmalm:Doğrulama, yazmaq-nəzərdən keçirmək və redaktə etmək. H. Olsson:Konseptualizasiya, mənbələr, nəzarət, maliyyələşmə, araşdırma, layihə idarəçiliyi, yazma - nəzərdən keçirmə və redaktə. I. Øra:Konseptualizasiya, mənbələr, nəzarət, maliyyələşdirmə əldə etmə, doğrulama, araşdırma, vizuallaşdırma, metodologiya, yazı - orijinal layihə, layihə idarəçiliyi, yazma – nəzərdən keçirmə və redaktə.

Təşəkkürlər

K.-J. Stjernfelt, K. von Stedingk, H. Olsson və I. Ora İsveç Pediatrik Xərçəng Fondundan qrant aldılar. H. Olsson Berta Kamprad Vəqfi, ARMEC Lindeberg Vəqfi və İsveç Xərçəng Cəmiyyətindən qrant aldı.

Bu araşdırma İsveç Xərçəng Cəmiyyəti, İsveç Uşaqlıq Xərçəng Fondu, Berta Kamprad Vəqfi, ARMEC Lindeberg Vəqfi və Skåne Universiteti Xəstəxana Fonları tərəfindən dəstəkləndi.