Latınlar arasında 6q25 lokusunda yeni ümumi döş xərçəngi risk variantlarının müəyyən edilməsi

Göndərildi: 08.09.2021
Məqalənin müəllifi Adəm Quliyev

Döş xərçəngi qismən irsi bir xüsusiyyətdir və genom geniş birliyi araşdırmaları (GWAS), məmə xərçəngi ilə əlaqəli 180-dən çox ümumi genetik variantı təyin etdi. Daha əvvəl Latinas dilində GWAS məmə xərçəngi həyata keçirdik və 6q25 -də güclü amerikalı tək nukleotid polimorfizmi (SNP) müəyyən etdik, qoruyucu kiçik alleli yerli Amerikalılardan gəlir. Burada, genişlənmiş Latinas nümunəsində 6q25 lokusunun incə xəritələşdirilməsi haqqında məlumat veririk.

Metodlar

ABŞ Latınları və ya Meksikalı qadınlar olan 2385 halda və 6416 nəzarətdə GWAS həyata keçirdik. ABŞ Latina, Meksika və Kolumbiyalı qadınların 2412 halda və 1620 nəzarətində ən yaxşı SNP -ləri təkrarladıq. Əlavə olaraq, Afrika, Asiya və Avropa ata -baba tədqiqatlarında ən yaxşı roman variantlarını təsdiqlədik. Hər bir verilənlər bazasında, SNP və məmə xərçəngi riski arasındakı əlaqəni yoxlamaq üçün logistik reqressiya modellərindən istifadə etdik və ya əsas komponentləri və ya model əsaslı bir yanaşma istifadə edərək ata məlumatlı markerlərdən çıxarılan genetik əcdadları düzəltdik.

Nəticələr

6q25 lokusunda, əvvəllər bu lokusda bildirilən variantlarla əlaqəli qeyri -tarazlıq (LD) ilə əlaqəli olmayan ( p= 3.3 × 10 - 8 - 6.0 × 10-9) genom səviyyəsi ilə əlaqəli 6q25 lokusunda yeni bir SNP dəsti təyin etdik . Bu SNP -lər bir -biri ilə yüksək LD ( r2>0.9), ən yüksək SNP ilə, rs3778609, bir nisbət nisbəti (OR) və 95% etibarlılıq aralığı (95% CI) ilə əlaqəli, 0.76 (0.70-0.84) ). Latın Amerikası mənşəli qadınlarda bir replikasiyada da ardıcıl bir təsir müşahidə etdik (OR 0.88; 95% CI 0.78-0.99; p= 0.037). Həm də Şərqi Asiyalılar, Afrika ataları və Avropa ata populyasiyalarında bu SNP-lərin meta-analizini apardıq və eyni zamanda ardıcıl bir təsir müşahidə etdik (rs3778609, OR 0.95; 95% CI 0.91-0.97; p= 0.0017).

Nəticə

Araşdırmamız, 6q25 lokusunun döş xərçəngi həssaslığı üçün əhəmiyyətinə dair sübutlar əlavə edir. Bu tapıntı, eyni zamanda, Avropa olmayan populyasiyalarda döş xərçəngi üçün genetik variantlar üçün əlavə axtarışların aparılmasının faydasını da vurğulayır.

Giriş

Döş xərçəngi qismən irsi bir xəstəlikdir. BRCA1[1, 2], BRCA2[3] və digərləri [4] daxil olmaqla bir çox yüksək nüfuzlu gendəki mutasiyalar daşıyıcılar arasında yüksək döş xərçəngi riski ilə əlaqədardır və irsiyyətin bir hissəsini izah edir. Genom geniş assosiasiya tədqiqatları (GWAS), məmə xərçəngi riski ilə əlaqəli 180-dən çox ümumi tək nukleotid polimorfizmi (SNP) təsbit etdi [5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16, 17,18,19,20]. Bu SNP -lərin əksəriyyəti Avropa ataları və Şərqi Asiya ata populyasiyalarında təsbit edildi, baxmayaraq ki, bəzi bənzərsiz SNP -lər Afrika Amerikalı [21] və Latina populyasiyalarında [22, 23] müəyyən edilmişdir.

Bir neçə GWAS tədqiqatı, məmə xərçəngi riski [13, 18, 20, 23,24,25,26,27] və mamoqrafik sıxlığı [23, 27,28,29,30] ilə əlaqəli 6q25 -də SNP -ləri təyin etmişdir. İlkin hesabatda Şərqi Asiya əhalisində ESR1CDCC170arasındakı genlərarasıbölgədə bir SNP təsbit edildi [24]. Lokus daha sonra digər populyasiyalarda təsdiq edildi və bir neçə əlavə variant müəyyən edildi [11, 18, 25, 26, 31]. Daha yaxınlarda, bu lokusda incə xəritələşdirmə və funksional yanaşma, döş xərçənginin müxtəlif alt növləri riski ilə əlaqəli beş fərqli ümumi variantı təyin etdi [27].

İspan/Latın əhalisi ABŞ -da ikinci ən böyük etnik qrupdur [32] və hələ də GWAS -da [33] öyrənilməmişdir. Latınlar, Avropa, yerli Amerika və Afrikalı ata -baba töhfələri ilə qarışıq bir ata əhalisidir [34,35,36,37]. Yerli Amerika əhalisində döş xərçəngi ilə bağlı böyük bir araşdırma olmadığından, Latın dilində aparılan araşdırmalar, bu populyasiyaya xas olan və ya daha çox rast gəlinən döş xərçəngi ilə əlaqəli yeni variantları müəyyən edə bilər. Daha əvvəl Latinasda döş xərçənginə həssaslıq lokuslarını axtarmaq üçün bir qarışıq xəritələşdirmə metodundan istifadə etmişik və 6q25 -də yerli Amerikalıların məmə xərçəngi riskinin azalması ilə əlaqəli olduğu böyük bir bölgə təyin etmişik [22]. Sonradan ümumi (kiçik allel tezliyi) olan bir SNP (rs140068132) təyin etdik.

0.1) yalnız yerli amerikalı ataları olan Latınlarda və əhəmiyyətli dərəcədə aşağı döş xərçəngi riski, xüsusən də estrogen reseptoru (ER) mənfi döş xərçəngi və daha aşağı mamoqrafik sıxlığı ilə əlaqəli idi [23]. Bununla birlikdə, müəyyən etdiyimiz variant, Latın dilində 6q25-də lokusa xas ata-baba ilə əlaqəli riski tam izah etməmişdir və bu riskin digər variantların da hesab edilə biləcəyini irəli sürmüşdür. Latınlar arasında məmə xərçəngi riski ilə əlaqəli 6q25-də əlavə xəritələr hazırlamaq və müəyyən etmək üçün yola çıxdıq.

Metodlar

Populyasiyalar

San Francisco Bay Area Döş Xərçəngi Araşdırması (SFBCS): SFBCS, məmə xərçənginin əhaliyə əsaslanan çox etnik bir vəziyyətə nəzarət işidir. 1995-2002 -ci illərdə invaziv döş xərçəngi diaqnozu qoyulan 35-79 yaş arası xəstələr (hadisələr) Böyük Bay Bölgəsi Xərçəng Qeydiyyatı vasitəsi ilə müəyyən edildi. Nəzarətlər təsadüfi rəqəmlərlə yığma üsulu ilə müəyyən edildi və 5 yaş qruplarına uyğunlaşdırıldı. Qan toplanması 1999-cu ildə başlamışdır. Bu araşdırma üçün, yalnız özünü Latina və ya İspan kimi tanıdan və 351 hal və 579 nəzarət daxil olan xəstələrə və uyğunlaşdırılmış nəzarətə yönəlmişik. Bu araşdırmanın nümunələri ilkin kəşf dəstinin bir hissəsi olaraq istifadə edilmişdir.

Döş Xərçəngi Ailəsi Qeydiyyatı (BCFR): BCFR, 13.000-dən çox döş xərçəngi ailəsini və döş xərçəngi olan şəxsləri xəstəliyə genetik qatqı təmin etmə ehtimalı olan beynəlxalq, Milli Xərçəng İnstitutu (NCI) tərəfindən maliyyələşdirilən bir ailə araşdırmasıdır. Bu araşdırmaya BCFR-in əhaliyə əsaslanan Şimali Kaliforniya saytından nümunələr daxildir. 1995-2007 -ci illərdə diaqnoz qoyulmuş 18-64 yaş arası xəstələrdə hadisələr Böyük Bay Bölgəsi Xərçəng Reyestri vasitəsi ilə müəyyən edilmişdir. Artan genetik həssaslıq göstəriciləri olan xəstələrdə hallar (

Populyasiya nəzarətləri təsadüfi rəqəmlərlə yığma yolu ilə təsbit edildi və 5 yaş qruplarında 1995-ci ildən 1998-ci ilə qədər diaqnoz qoyulan hallarla uyğunlaşdırıldı. Bu araşdırmadan özünü Latina və ya İspan kimi tanıdan 641 hadisə və 61 nəzarət daxil edildi. Bu araşdırmanın nümunələri ilkin kəşf dəstinin bir hissəsi olaraq istifadə edilmişdir.

SFBCS və BCFR eyni bölgədən və üst -üstə düşən zaman aralığında işə götürüldüyü üçün qohumları axtarmaq üçün bu məlumat toplusunu birləşdirdik. Genlər, Ətraf Mühit və Sağlamlıq üzrə Kaiser Araşdırma Layihəsi ilə üst -üstə düşən qohumları (tercihen saxlama hallarını) və nümunələri götürdükdən sonra bu işlərdən 942 hal və 589 nəzarət daxil etdik.

Çoxmillətli kohort (MEC): MEC, Kaliforniyada (əsasən Los Angeles County) və Havayda böyük bir perspektivli kohort araşdırmasıdır. Döş xərçəngi tədqiqatı, 45 yaşında diaqnozu qoyulmuş və yaşı (5 il ərzində) və özünü müəyyən etnik mənsubiyyətinə uyğun gələn nəzarətli döş xərçəngi olan qadınları əhatə edən bir yuva halına nəzarət işidir. Qohumları çıxardıqdan sonra (tercihen saxlama halları) 520 Latina döş xərçəngi hadisəsindən və 1544 uyğun Latina nəzarətindən fenotipik və genetik məlumatlardan istifadə etdik. Bu araşdırmanın nümunələri ilkin kəşf dəstinin bir hissəsi olaraq istifadə edilmişdir.

Gen mühiti və sağlamlığı üzrə araşdırma layihəsi (RPGEH): RPGEH, Kaiser Permanente Sağlamlıq Planının üzvü olan bütün irqi/etnik qruplardan olan 100.000 -dən çox kişi və qadını əhatə edən böyük bir kohort araşdırmasıdır. Bu analiz yalnız özünü Latina/İspan etnik mənsubiyyəti olan qadınlara yönəldir ( N= 3801). Analizlərimizə həm hadisə, həm də geniş yayılmış halları (ümumi N= 225) daxil etdik. SFBCS -ə daxil olan 44 qadını müəyyən etdik. Bu iştirakçıların genetik məlumatları, Affymetrix Lat dizisini Affymetrix 6.0 -dan daha əhatəli bir sıra hesab etdiyimiz üçün RPGEH -in bir hissəsi olaraq daxil edildi. Qohumları çıxardıqdan sonra ümumilikdə 225 iş və 3574 nəzarət daxil etdik. Bu araşdırmanın nümunələri ilkin kəşf dəstinin bir hissəsi olaraq istifadə edilmişdir.

Xərçəng de mama (CAMA) tədqiqatı: bu araşdırma Mexiko, Monterrey və Veracruzda aparılan döş xərçəngi ilə bağlı əhaliyə əsaslanan bir vəziyyətə nəzarət işidir. 2005-2007 -ci illər arasında diaqnozu qoyulan 35-69 yaş arası xəstələr (hadisələr) 11 xəstəxanadan (hər bölgədə 3-5) işə qəbul edildi. Nəzarətlər, hallar ilə eyni sağlamlıq planına üzvlüyə əsaslanaraq qəbul edildi və 5 yaş qrupları üzrə tezliklərə uyğunlaşdırıldı. Mövcud araşdırma üçün, döş xərçəngi olan 1008 qadından və 1063 nəzarətdən alınan fenotipik məlumatlardan və DNT nümunələrindən istifadə etdik. Bunlardan 698 iş və 599 nəzarət Illumina Oncoarray ilə genotip edilmiş və kəşfə daxil edilmişdir. Əlavə 310 iş və 464 nəzarət çoxalma məlumatlarının bir hissəsi olaraq daxil edildi.

Kolumbiya Döş Xərçənginin Ətraf və İrsi Səbəbləri Araşdırması (COLUMBUS): COLUMBUS, dörd şəhərdə aparılmış bir populyasiyaya əsaslanan məmə xərçəngi araşdırmasıdır: Mərkəzi Kolumbiya And bölgəsindən Bogota, Ibague və Neiva və Kolumbiyalı Pasto. Cənub. İnvaziv döş xərçəngi hadisələri olan 18-75 yaş arası xəstələr iki əhali qeydiyyatına və iki böyük xərçəng xəstəxanasına işə götürüldü. İşə qəbul 2011-ci ildə başladı. Xərçəngsiz nəzarət eyni qurumlar vasitəsi ilə işə götürüldü və şəcərə müsahibəsindən istifadə edərək təhsil, sosial-iqtisadi vəziyyət və yerli mənşəyə uyğunlaşdırıldı. Mövcud araşdırmada, replikasiya tədqiqatı üçün 954 haldan və 769 nəzarətdən istifadə etdik.

Ümid Şəhərinin İrsi Xərçəng Reyestri (HCRCOH) (Cənubi Kaliforniya; PI Jeffrey Weitzel): Latina döş xərçəngi halları Klinik Xərçəng Genetiği Araşdırma Şəbəkəsi (CCGCRN) vasitəsilə HCRCOH -un bir hissəsidir. CCGCRN, şəxsi və ya ailə xərçəng tarixi olan şəxslərə genetik məsləhət verən xərçəng mərkəzini və cəmiyyətə əsaslanan klinikaları əhatə edir [38]. Bütün xəstələr konsultasiya zamanı HCRCOH -a qatılmağa dəvət olunur (>90% iştirak). 1998-ci ilin may ayından başlayaraq bu günə qədər davam edən, döş xərçəngi ilə bağlı özünü bildirən Latın mənşəli qadınlar genetik məsləhətləşmələr üçün görüldü, Qeydiyyata alındı ​​və BRCA1/2-dən keçdilər.razılıq verildikdən sonra test. Bu araşdırmada 1148 hadisəni genotipləşdirdik. 347 təsirlənməmiş qadın Latina nəzarətləri Cənubi Kaliforniyadan idi və ictimai sağlamlıq sərgilərinə, broşüralar vasitəsilə və Ümid Şəhərinə dəvət edildi. Bu nümunələr təkrarlama tədqiqatının bir hissəsi olaraq istifadə edilmişdir.

Afrika Amerikalı məmə xərçəngi GWAS (AABC): GWAS, ümumilikdə 3153 hadisə və 2831 nəzarətdən ibarət doqquz epidemioloji tədqiqatdan Afrikalı Amerikalı iştirakçıları əhatə edir (hallar/nəzarətlər: MEC, 734/1003; Los Angeles komponenti Qadınların kontraseptiv və reproduktiv təcrübələri (CARE) tədqiqatı, 380/224; Qadın sağlamlığı tədqiqatı dairəsi (WCHS), 272/240; SFBCS, 172/231; Şimali Kaliforniya Döş Xərçəng Ailəsi Qeydiyyatı (NC-BCFR), 440/ 53; Carolina döş xərçəngi araşdırması (CBCS), 656/608; Prostat, Ağciyər, Kolorektal və Yumurtalıq Xərçəng Tarama İşi (PLCO) Cohort, 64/133; Nashville döş sağlamlığı tədqiqatı (NBHS), 310/186; və Wake Forest Universiteti döş xərçəngi araşdırması (WFBC), 125/153). Əlavə təfərrüatlar əvvəllər bildirilmişdir [21, 39]. Bu nümunələr təkrarlama tədqiqatının bir hissəsi olaraq istifadə edilmişdir.

KÖK konsorsiumu altı araşdırma və cəmi 1657 dava və 2029 Afrika əcdad nəzarətini əhatə edir: Nigeriya Döş Xərçəngi Araşdırması (NBCS), 711/624; Barbados milli xərçəng araşdırması (BNCS), 92/229; Döş xərçəngi risk tədqiqatının genotipik determinantlarında irqi dəyişkənlik (RVGBC), 145/257; Baltimore Döş xərçəngi tədqiqatı (BBCS), 95/102; Chicago xərçənginə meyilli iş (CCPS), 394/387; və Cənubi icma kohortu (SCCS), 220/430. Əlavə məlumatı başqa yerdə tapa bilərsiniz [21]. Bu nümunələr təkrarlama tədqiqatının bir hissəsi olaraq istifadə edilmişdir.

Şanxay məmə xərçəngi genetik tədqiqatı: tədqiqat iştirakçıları Şanxay, Şanxay Döş Xərçəngi Araşdırması (SBCS), Şanxay Qadın Sağlamlığı Araşdırması (SWHS), Şanxay Döş Xərçəngi Sağ Sağlamlığı Araşdırması (SBCSS) və Şanxay Endometriyalında aparılmış əhaliyə əsaslanan dörd araşdırmadan götürülmüşdür. Xərçəng Araşdırması (SECS (yalnız nəzarət məlumatlarını təqdim edən). SBCS, Şanxay şəhərlərində aparılan əhali əsaslı, vəziyyətə nəzarət araşdırmasıdır. SBCS-in (SBCS-I) ilkin mərhələsində mövzu işə götürmə 1996-cı ilin avqustundan mart ayına qədər aparılmışdır. 1998. İşə qəbulun ikinci mərhələsi (SBCS-II) 2002-ci ilin aprel və 2005-ci ilin fevral ayları arasında baş verdi. Döş xərçəngi halları əhaliyə əsaslanan Şanxay Xərçəng Qeydiyyatı vasitəsi ilə təsbit edildi və sürətli bir vəziyyət araşdırma sistemi ilə tamamlandı. Rezident Reyestri.SBCSS, 2002-ci ilin aprelindən 2006-cı ilin dekabrına qədər Şanxay Xərçəng Reyestri vasitəsi ilə müəyyən edilən yeni diaqnoz qoyulmuş döş xərçəngi hadisələrini əhatə edir. ; Bu işə SECS -dən yalnız icma nəzarətləri daxil edilmişdir. SWHS, 1996-2000-ci illər arasında işə götürülən qadınlar haqqında əhaliyə əsaslanan perspektivli bir kohort araşdırmasıdır. Kohortun səbəbləri səbəbiylə ölüm və xərçəng insidensiyalarını təyin etmək üçün rekord əlaqələr və aktiv təqib birləşməsi izlədi. Bütün bu araşdırmalar Şanxaydakı Çinli qadınlar arasında, məlumat və nümunə toplanmasında çox oxşar protokollardan istifadə etməklə aparılır. Affymetrix 6 ilə genotiplənmiş 2731 hadisə və 2135 nəzarət var idi.Illumina MEGA serialı ilə genotipləşdirilmiş 0 sıra və 1794 hal və 2059 nəzarət. Bu alt qruplar ayrıca təhlil edildi və replikasiya tədqiqatının bir hissəsi olaraq bir meta-təhlilə daxil edildi.

Avropa ata-baba GWAS məlumatları: Avropadan gələn ata-ana südü xərçəngi hadisələri və nəzarətinin son zamanlardakı böyük bir GWAS-dan xülasə statistikasını istifadə edərək ən yaxşı SNP-ləri də qiymətləndirdik [40]. Xülasə statistikasını Döş Xərçənləri Dərnəyi Konsorsiumunun (BCAC) veb saytını (http://bcac.ccge.medschl.cam.ac.uk/bcacdata/oncoarray/) yüklədik və Avropa əcdadlarının fərdlərinin birləşdirilmiş analizinin xülasə statistikasını istifadə etdik. Oncoarray və iCOGS konsorsiumlarından.

Genotipləşdirmə

SFBCS və NC-BCFR nümunələrinin hamısı Kaliforniya Universitetində, San-Fransiskoda (UCSF) Affymetrix 6.0 diziləri ilə genotip edilmişdir. MEC nümunələri USC -də bir Illumina 660 sıra ilə genotipləşdirildi (520 Latina qadın döş xərçəngi və 546 Latina nəzarət) və Broad Institute -da (Cambridge, MA, ABŞ) bir Illumina 2.5 M massivinə əlavə 998 nəzarət yazıldı. RPGEH nümunələri UCSF -də Affymetrix LAT dizisində yazılmışdır. CAMA nümunələri Quebec Genom Mərkəzində bir Ilumina Oncoarray üzərində yazılmışdır. COLUMBUS nümunələri Affymetrix Biobank Arrayına yazılmışdır. AABC konsorsiumunda genotipləşdirmə IlluminaHuman1M-Duo BeadChip istifadə edərək aparılmışdır. KÖK konsorsiumunda genotipləşdirmə, Johns Hopkins Universiteti İrsi Xəstəlikləri Araşdırma Mərkəzində Illumina HumanOmni2.5-8v1 serialından istifadə etməklə aparılmışdır.Şanxay Döş Xərçəngi Genetik Tədqiqatının (SBCGS) nümunələrinin bir alt hissəsi Affymetrix 6.0 sıra üzərində yazılmışdır. Keyfiyyət nəzarəti istisnalarından sonra, son məlumatlar dəstinə 2731 iş və 2135 nəzarət daxil edilmişdir. SBCGS -in ikinci alt hissəsi Illumina MEGA serialında genotipləşdirildi. Keyfiyyətə nəzarət istisnalarından sonra, son məlumat dəstinə 1794 hal və 2059 nəzarət daxildir. Kəşf mərhələsində müəyyən edilmiş dörd SNP üçün məlumatlar SBCGS məlumat dəstlərindən çıxarılıb və təkrarlama mərhələsinə daxil edilib.Kəşf mərhələsində müəyyən edilmiş dörd SNP üçün məlumatlar SBCGS məlumat dəstlərindən çıxarılıb və təkrarlama mərhələsinə daxil edilib.Kəşf mərhələsində müəyyən edilmiş dörd SNP üçün məlumatlar SBCGS məlumat dəstlərindən çıxarılıb və təkrarlama mərhələsinə daxil edilib.

Replikasiya genotiplənməsi

CAMA nümunələri və CCGCRN nümunələri, raq3778609 üçün Taqman probları istifadə edərək genotip edilmişdir. GWAS -a daxil olmayan CAMA nümunələri, əvvəllər təsvir edildiyi kimi Sequenome platformasında genotiplənmiş 106 ata məlumat markerində genotip edilmişdir [41]. CCGCRN nümunələri, bir ardıcıllıq layihəsinin bir hissəsi olaraq daxil edilmiş 100 ata məlumatlı markerdən ibarət idi. Ardıcıllıq məlumatları, Burrows-Wheeler hizalamasından istifadə edərək Human Genome Build 37 ilə uyğunlaşdırıldı və GATK platformasının bir hissəsi olan Haplotypecaller istifadə edərək genotip çağırışları edildi [42].

Təhlil

Genotipləşdirmə keyfiyyətinə nəzarət və imputasiya

>5% -dən çox olmayan genotipi olan nümunələr hər bir verilənlər bazasından silindi. Hər bir verilənlər bazasından>5% itkin məlumat olan variantları buraxdıq. Həddindən artıq homozigotluq, alt quruluşu olan insanlarda, xüsusən də ata-baba məlumatlı markerlərdə daha çox rast gəlindiyindən, markerləri istisna etmək üçün Hardy-Weinberg tarazlığından kənara çıxmağı istifadə etmədik. Bütün məlumat dəstləri Hg19 -a uyğun olaraq daxil edildi. Hər bir məlumat bazası daha sonra SHAPEIT istifadə edərək mərhələləndirildi və Minimac3 [43] ilə Haplotype Reference Consortium (HRC) istifadə edərək hesablandı. Həm 660 K, həm də 2.5 M aralığını ehtiva edən MEC məlumat dəstləri üçün üst -üstə düşən SNP -lərdən istifadə etdik ( N= 192,795) və bunları ayırd etdikdən sonra hesablayırıq ki, onları ayrı -ayrılıqda təhlil etsək və sonra birlikdə təhlil etsək çoxlu sayda yanlış pozitivlər meydana gələ bilər. Qalan GWAS məlumat dəstlərinin hər biri təkzib etmək üçün HRC serverinə fərdi olaraq təqdim edildi. Əlavə təhlillər üçün yalnız R2>0,5 -dən yüksək olan imputasiya keyfiyyət balları olan variantlar seçildi. Ayrı bir analizdə, hər bir məlumat dəstini Minimac3 ilə 1000 Genom Referans Versiyası 3 (Oktyabr 2015 buraxılışı) [44] ilə əlaqələndirdik.

Kök konsorsiumu üçün genotip imputasiyası, IMPUTE2proqramı [45] istifadə edərək , istinad paneli olaraq təyin edilmiş 1000 Genom Layihəsi fazası I kosmopolit variantı ilə həyata keçirildi (Oktyabr 2011 buraxılışı) [43]. AABC -də genotip imputasiyası IMPUTE2proqramı [45] istifadə edərək bütün 1000 Genom Layihəsi mövzusundan ibarət kosmopolit bir paneldə aparılmışdır (Mart 2012 buraxılışı). Təxmini hesablama dərəcəsi>0.3 olan variantlar təhlilə daxil edilmişdir.

Şanxay Döş Xərçəngi Araşdırması GWAS məlumatları Minimac2 ilə mərhələləndirildi və 1000 Genom Layihəsi fazası 3 istifadə edərək SHAPEIT ilə hesablandı. Yalnız kiçik allel tezliyi (MAF) ≥ 0.01 və yüksək imputasiya keyfiyyəti (RSQR ≥ 0.5) olan SNPlər analizlərə daxil edildi.

Ya RPGEH kohortu daxilində, ya da RPGEH və SFBCS və/və ya NC-BCFR arasındakı nisbi cütləri müəyyən etmək üçün KING [46] istifadə etdik və eyni təhlili MEC və CAMA tədqiqatında apardıq. Qohumluq əmsalı>0,2 olan fərdlərin cütlərini təyin etdik və bu cütlüklərin hər birindən bir düşdük. Nisbi bir cüt bir iş və nəzarət daxil edərsə, nəzarəti xaric etdik. Nisbi bir cütdə iki hal və ya iki nəzarət varsa, onlardan birini təsadüfi olaraq atdıq. Birləşdirilmiş RPGEH, SFBCS və NC-BCFR-dən bütün yaxından əlaqəli şəxsləri ortadan qaldırmaq üçün 127 nəfəri buraxdıq.

İmputasiya dəqiqliyinin empirik qiymətləndirilməsi

CAMA tədqiqatında, GWAS məlumatları olan və genotip edilmiş və ehtimal olunan nəticələr arasındakı uyğunluğu yoxlayan nümunələrdə CAMA tədqiqatında ən yaxşı SNP olan rs3778609 -u genotip etdik.

Genetik ata nəticəsi

Əlaqəsi olmayan fərdlərin hər bir kəşf məlumat toplusunda genetik mənşəyi qiymətləndirmək üçün əsas komponent (PC) təhlili tətbiq etdik. Bunu etmək üçün əvvəlcə PLINK-də r2>0.2 olan LD-budama tipli SNP -lərini hazırladıq. Qalan məlumatlarla smartpca daxilində EIGENSTRAT [47] istifadə edərək kompüterləri təyin etdik. Replikasiya məlumatları üçün, mənşə məlumatlandırıcı markerlərdən istifadə etdik və Afrika, Avropa və Yerli Amerika əhalisindən olan üç əhalili bir model olduğunu düşünərək genetik ata-baba hesablamaq üçün ADMIXTURE [48] proqramını istifadə etdik. Həssaslıq analizləri aparmaq üçün GWAS verilənlər bazasında ADMIXTURE proqramından əldə edilən genetik mənşəyi də təxmin etdik.

Birlik testi

Logistik reqressiya modellərindən istifadə edərək və PLINK-də 1-10 PC-ləri tənzimləyərək tək variantlı assosiasiya testi apardıq [49]. Replikasiya məlumat dəstləri üçün əcdadlarımızı kovariatlar olaraq modelə daxil etdik. Kəşf üçün GWAS-ı araşdırma yolu ilə həyata keçirdik və sonra METAL [50] istifadə edərək sabit effektlər meta-təhlili apardıq. Bu yanaşmadan istifadə edərək ayrıca estrogen reseptoru (ER) pozitiv və ER-mənfi döş xərçəngi üçün assosiasiya testi apardıq. LD hesablamaq üçün RhesabladıqPLINK istifadə edərək verilənlər bazamızdakı nəzarətlərdə 2. Daha sonra 1-10 PC -lərə əlavə olaraq, modelə ən əhəmiyyətli SNP -ni kovariat olaraq daxil edərək şərti təhlillər apardıq. Genom inflyasiyasını λ (λ ≤ 1.0 inflyasiya olmadığını göstərir) qiymətləndirərək qiymətləndirdik. Ailə tarixi və iş yeri ilə heterojenliyi yoxlamaq üçün bunları logistik reqressiya modellərində maraqlanan SNP -lərlə çarpma qarşılıqlı dəyişənləri olaraq daxil etdik və qarşılıqlı dəyişənlərin əhəmiyyətini sınadıq. Yaşına görə heterojenliyi yoxlamaq üçün 50 yaşında ikiqat atomizasiya etdik və eyni zamanda SNP -lərlə multiplikativ qarşılıqlı əlaqəni sınadıq. Əlavə olaraq, logistik reqressiya modellərindən istifadə edərək ADMIXTURE-dən genetik mənşəyi tənzimləyən ən yaxşı SNP-lər üçün birlikləri yenidən sınaqdan keçirdik.Heterojenlik təhlili və ADMIXTURE -dən ata təxminlərini istifadə edərək ən yaxşı SNP -lərin təhlili Stata (Version 14) istifadə edilərək həyata keçirildi.

Güc

Kəşf üçün nümunə ölçüsünə əsasən (2385 hal və 6416 nəzarət) əldə etdik

Allel tezlikləri sırasıyla 0,4, 0,2 və 0,1 olan 1,25, 1,365 və 1,49 nisbət nisbətlərini aşkar etmək üçün 80% güc.

SNP -lərin funksiyalarına dair sübutlara görə sıralanması

Üst indeks SNP -lərinin hər biri üçün (rs140068132, rs851985 və rs3776809) LD -də ( R2>0.5) olan və 2 log daxilində olan pdəyərinə malik olan bütün digər SNP -ləri təyin etdik (baza 10) üst SNP ilə müqayisədə əhəmiyyət səviyyəsi. Daha sonra hər bir SNP indeksini o qrupdakı digər SNP -lərlə SNP -ləri qeyd etmək və onların gen ifadəsinə təsir etmək ehtimalını bildirmək üçün Şifrələmə məlumatlarından istifadə edərək regulomeDB [51] daxil etdik. Dəlil səviyyəsi, DNT -nin yüksək həssaslıq bölgəsində olması və/və ya transkripsiya faktoru (TF) bağlanması ilə əlaqəli bir bölgədə olmasıdır. SNP bir TF bağlama motivini dəyişdirərsə, əlavə çəki verilir.

Nəticələr

Fərdi birlik təhlili

Dörd GWAS kəşf tədqiqatında bir meta-analiz apardıq (Cədvəl 1) və 6q25 həssaslıq bölgəsində genom miqyasında əhəmiyyətli pdəyərləri olan 48 variant müəyyən etdik (Əlavə fayl 1: Cədvəl S1). Genom analizində assosiasiya statistikasının inflyasiyasına dair heç bir dəlil görmədik (λ = 0.97). Genom miqyasında heç bir əlavə əhəmiyyətli SNP müəyyən edilməmişdir.

SNP-ləri 6q25-də qiymətləndirərkən və aralarındakı əlaqə balanssızlığını (LD) nəzərə alaraq, genom əhəmiyyətli bir səviyyədə əlaqəli üç fərqli SNP qrupu (haplotiplər) tapdıq (Şəkil 1; Əlavə fayl 1: Cədvəl S1)

151.5 meqabazadan (Mb) 152.5 MB -a qədər olan xromosom 6 (chr6) üzrə SNP -lərlə birləşmə nəticələri. X oxunda xromosom mövqeləri və y oxunda mənfi log (baz 10) pdəyərləri var. Hər bir nöqtə, kəşf genomu geniş assosiasiya tədqiqatının (GWAS) məlumat dəstlərinin meta-analiz nəticələrini təmsil edir. Fərqli panellər, bir SNP indeksi ilə əlaqəli fərqli bağlantı balanssızlığı (LD) dəyərləri ilə rənglənməni təmsil edir. Rs1400685132 ( a), rs851980 ( b) və rs3778609 ( c) daxil olmaqla üç indeks SNP seçilir.

. Bu bölgədəki ən yaxşı variant, əvvəllər bu populyasiyada genom baxımından əhəmiyyətli olduğu bildirdiyimiz rs140068132 idi [23]. Qalan 47 üst variantdan 21 -i güclü ( r2>0.5), digər altısı rs140068132 ilə orta (0.39 < r2 r2>0.5) və rs140068132 ilə aşağı LD ( r2

151.13-152.15 6-cı xromosomda (Hg19) meqabazlar (Mb) də genom miqyasında əhəmiyyətli idi. Bu SNP -lər rs3778609 ilə xarakterizə edildi və hər biri yüksək LD ( r2>0,9) və aşağı LD ( r2 p= 6.0 × 10-9 ; Cədvəl 2). Bu SNP-lər, hər bir GWAS kəşfində Rehtimal ilə yaxşı qiymətləndirilmişdirRs3778609 üçün 2 dəyər>0.95 (Əlavə fayl 1: Cədvəl S1). Bundan əlavə, 1000 Genomdan istifadə edərək ən yaxşı SNP-ləri yenidən təhlil edərkən, bu SNP-lər üçün ardıcıl genom əhəmiyyətli bir təsir tapdıq (Əlavə fayl 2: Cədvəl S3). GWAS kəşfində model əsaslı bir yanaşma (ADMIXTURE) istifadə edərək genetik atalar üçün nəzarətin təsirini də qiymətləndirdik və ardıcıl bir təsir tapdıq (Əlavə fayl 2: Cədvəl S4).

Rs140068132 və digər ən yaxşı SNP -ləri birgə modellərə daxil edərək şərti analizlər apardıq. Düzəldilmiş nisbət nisbətləri zəifləsə də, rs140068132 (Cədvəl 2) üçün düzəliş edilən ortaq modeldə rs3778609 -un nominal olaraq əhəmiyyətli olduğunu gördük. Rs851980 -in rs140068132 -nin mülayim zəifləməsi olan birgə modellərdə nominal olaraq əhəmiyyətli olduğunu gördük. Eyni modeldə əlaqəli variantların hər birindən (rs140068132, rs3778609 və rs851980) gələn siqnalların hər birini ən yaxşı təmsil edən üç SNP -ni daxil etdiyimizdə, bütün SNP -lər, ehtimal nisbətlərinin minimum azalması ilə nominal əhəmiyyətli olaraq qaldı. yalnız cüt variantları; Cədvəl 2).

Texniki təsdiq və təkrarlama

GWAS -dan genotipləri və Taqman təhlili ilə təyin olunan genotipləri ehtiva edən CAMA tədqiqatından 1369 qadından ibarət bir nümunədə rs3778609 hesablamasının düzgünlüyünü qiymətləndirdik. 1361/1369 (99.4%) genotipin uyğun olduğu ehtimal olunan və genotipləşdirilmiş məlumatlar arasında əla uyğunluq tapdıq.

Birliyi rs3778609 ilə təkrarlamaq üçün GWAS məlumatları, COLUMBUS tədqiqatı və CCGCRN olmayan CAMA tədqiqatının bir hissəsindən məlumatlardan istifadə etdik. Hər üç araşdırmada ardıcıl bir istiqamət və üç araşdırmanın meta-analizində nominal olaraq əhəmiyyətli bir əlaqə tapdıq ( N= 2412; N= 1620; OR = 0.88; 95% CI 0.78-0.99; p= 0.037, Cədvəl 3) .

6q25 -də əvvəllər müəyyən edilmiş SNPs Birliyi

Kəşf məlumat bazamızda əvvəllər bildirilmiş SNP -ləri araşdırdıq (Əlavə fayl 2: Cədvəl S5). Araşdırmamızda yalnız rs551984 genom miqyasında əhəmiyyətli idi. Rs3757322 və rs9397437 olan digər iki SNP düzgün istiqamətdə nominal əhəmiyyətli idi. Digər iki işimizdə məmə xərçəngi ilə əhəmiyyətli bir əlaqəsi yox idi, lakin təsirlər əvvəlki hesabatlara və əvvəlki tədqiqatların nəticələri ilə üst -üstə düşən 95% güvən aralığına uyğun idi.

Estrogen reseptorlarının alt tipləri və digər heterojenlik mənbələri ilə əlaqə

Ən yaxşı SNP-lərin hər biri üçün əlaqəni ayrı-ayrılıqda və ER statusu ilə birlikdə təhlil etdik (Cədvəl 4). Daha əvvəl xəbər verdiyimiz kimi, rs140068132-nin kiçik (aşağı riskli) alleli, ER-pozitiv döş xərçənginə nisbətən ER-mənfi üçün əhəmiyyətli ( p= 0.04) aşağı nisbət nisbəti ilə əlaqələndirilir . Rs3778609 üçün ER-mənfi döş xərçəngi üçün əhəmiyyətli dərəcədə daha güclü ( p= 0.025) təsir ölçüsü tapdıq. Rs851980 üçün təsir ölçüsü də ER-mənfi döş xərçəngi üçün daha böyükdür; lakin, bu SNP üçün ER-mənfi və ER-pozitiv döş xərçəngi arasındakı fərq statistik olaraq əhəmiyyətli deyildi ( p= 0.068).

Yer (San Francisco Körfəz Bölgəsi ilə Los -Anceles və Meksikaya qarşı), yaş (50 yaşında ikiqatlaşma) və ailə tarixi daxil olmaqla rs3778609 üçün digər heterojenlik mənbələrini də qiymətləndirdik. Tədqiqat yeri ( p= 0.13), yaş ( p= 0.71) və ya ailə tarixi ( p= 0.61) ilə heterojenliyə dair heç bir dəlil tapmadıq .

Latın olmayan ölkələrdə çoxalma

Şanxay məmə xərçəngi araşdırmasında Şərqi Asiyalılarda rs37786109 ilə təmsil olunan bu lokusda müəyyən etdiyimiz yeni SNP -lər qrupunu KÖK və AABC tədqiqatlarında Afrikalı ata -baba populyasiyalarını qiymətləndirdik və eyni zamanda Avropa əhalisinin xülasə statistikasına təsirini araşdırdıq. (Cədvəl 5). Bu araşdırmalar üçün ardıcıl bir təsir və bir meta analizdə əhəmiyyətli bir təsir tapdıq, baxmayaraq ki, Latın dilində müşahidə etdiyimiz nisbət nisbəti ilə müqayisədə nisbət nisbəti bir qədər zəiflədildi (Cədvəl 5).

Potensial funksional SNP -lərin qiymətləndirilməsi

RegomeDB [51] istifadə edərək gen ifadəsinə potensial funksional təsirlərin ən güclü dəlillərinə malik olduğunu müəyyən etmək üçün, genom miqyasında əhəmiyyətli SNP-lərin hər üç qrupundan 6q25-də ən yaxşı SNP-ləri qiymətləndirdik. LD -də rs3778609, rs6914438 və rs2071454 olan SNP -lər arasında funksional effektin ən yaxşı sübutu var idi (Əlavə fayl 3: Cədvəl S6). Rs691443, həm DNAse həssaslığı, həm də transkripsiya faktoru bağlanması üçün MCF-7 hüceyrələrində müsbət nəticələr verdi. Rs2071454, ESR1 -in 5 'UTR -dədirvə eyni zamanda bir DNAse yüksək həssas bölgədə və transkripsiya faktorunun bağlanma yerində olduğu qeyd edilmişdir. Daha əvvəl bildirilən iki lokusda rs140068132 və rs851984, regulomeDB -də funksional təsir üçün ən yaxşı sübuta malik idi.

Müzakirə

Yerli amerikalılara xas olan və məmə xərçəngi riskinin azalması ilə əlaqəli kiçik bir allel ilə əlaqəli 6q25 -də bir SNP haqqında məlumat vermişik [23]. Burada, Latina döş xərçəngi hallarının və nəzarətlərinin genişləndirilmiş nümunə ölçüsündə bu lokusu daha dərindən araşdırırıq. Latın dilində [23] və digər populyasiyalarda əvvəllər bildirdiyimiz digər SNP-lərdən asılı olmayaraq, bu lokusda genom baxımından əhəmiyyətli və döş xərçəngi ilə əlaqəli bir neçə SNP təsbit etdik [11, 13, 24,25,26,27, 29 , 31, 52, 53]. Bu SNP -lər bölgədə yerləşir

152.13–152.15 Mb (Hg19). Afrikalı Amerika, Asiya və Avropa nümunələrində replikasiya bu SNP -lərlə əlaqəni dəstəkləyir. Əlavə olaraq, bu lokusdakı bu yeni variantların ER-mənfi döş xərçəngi üzərində əhəmiyyətli dərəcədə daha güclü təsir ölçülərinə sahib olduğunu da göstərdik. Əvvəlki tədqiqatlar, 6q25 lokusundakı əksər variantlar üçün ER-mənfi döş xərçəngi ilə müqayisədə daha güclü bir təsir ölçüsünü göstərdi [18, 27].

Digər populyasiyalarda aparılan əvvəlki tədqiqatlar, döş xərçəngi riskini təsir edən bir sıra müstəqil SNP -lər haqqında məlumat vermişdir [11, 18, 24,25,26,27, 31]. Avropa və Asiya ata -baba populyasiyalarından istifadə edərək hərtərəfli incə xəritələşdirmə layihəsi bu lokusda beş fərqli SNP qrupunu təyin etdi [27]. Bu SNP-lərdən birinin, rs851984, Latınlarda da genom miqyasında əhəmiyyətli olduğunu, ikisinin nominal olaraq əhəmiyyətli olduğunu, qalan ikisinin isə əhəmiyyətsiz olduğunu, ancaq Dunning və digərləri tərəfindən müşahidə edilən istiqamətlərə uyğun təsirlərə malik olduğunu gördük.

Dunning və s. müəyyən etdikləri variantların ESR1, RMND1CCDC170ifadələrini təsir etdiyini təsbit etdi[27]. ESR1gen Kodlaşdırmaq estrogen reseptor alfa, döş xərçəngi riski bir təsir üçün güclü namizəd gen. Aşkar etdiyimiz təsir, ER-mənfi məmə xərçəngi üçün daha güclü idi və bu lokusda bildirilən digər SNP-lərin əksəriyyətinin təsirinə uyğundur. ER vasitəsilə estrogen siqnalının ER-pozitiv döş xərçəngi riskini artırdığına və ER-mənfi məmə xərçənginə heç bir təsir göstərmədiyinə görə bu fərqli təsir gözlənilməzdir [54, 55]. Ancaq ESR1stroma vasitəsilə də təsir göstərə bilər və bu lokusdakı bir çox variantın həm ER-pozitiv, həm də ER-mənfi döş xərçəngi ilə əlaqəli mamoqrafik sıxlığa [27,28,29,30] təsir etdiyi bilinir [56]. Bundan əlavə, ARMT1, CCDC170RMND1daxil olmaqla bu lokusdakıdigər genlər də döş xərçəngi riskinə təsir üçün namizəd ola bilər [27, 57,58,59]. ARMT1, DNT zədələnmə reaksiyasını [60] dəyişdirən protein metil transferazdır və siRNAilə ARMT1-inkiçik müdaxilə edən RNT ( siRNA) inhibisyonu MCF-7 hüceyrələrinin çoxalmasını maneə törədir [59]. CCDC170, ESR1ilə təkrarlanan yenidən qurulmanınbir hissəsidiraqressiv ER-pozitiv döş xərçənglərində aşkar edilmişdir [61]. Bu yenidən qurulma, ER+ döş xərçəngi hüceyrələrinə daxil edildikdə hüceyrə hərəkətliliyinin artmasına, ankrajdan müstəqil böyüməyə, endokrin həssaslığın azalmasına və ksenograft şişinin inkişafına səbəb olan kəsilmiş CCDC170 zülalına gətirib çıxarır. Allele xas ekspresiya tədqiqatları, döş xərçəngi SNP-lərinin CCDC170 ifadəsi ilə daha güclü əlaqəli olduğunu göstərir [57]. Bildirdiyimiz yeni variantlar yalnız Avropa olmayan ata-baba populyasiyalarında yaygın olduğundan, bu variantların gen ifadəsinə potensial təsirlərini araşdırmaq üçün məhdud məlumatlar var.

Tədqiqatımız nümunə ölçüsü ilə məhdudlaşır. Buna görə də, bu məkanda digər variantları əldən verdiyimiz mümkündür. Araşdırmamız, Latınlar kimi qarışıq bir populyasiyada meydana çıxma ehtimalı daha çox olan əhalinin təbəqələşməsindən də təsirlənə bilər. Bu problemi azaltmaq üçün həm kəşf, həm də çoxalma məlumat dəstlərində genetik köklərə görə düzəlişlər etdik. Kəşf məlumat dəstlərində assosiasiya statistikasının genom miqyasında inflyasiyasına dair heç bir dəlil tapmadıq. Bununla birlikdə, replikasiya məlumat dəstlərinin genetik ata təxminləri üçün daha az variantları var idi ki, bu da ata -baba qiymətləndirməsində müəyyən səs -küyə səbəb olacaq və qeyri -kafi tənzimləməyə səbəb ola bilər. İstifadə etdiyimiz tədqiqatlar həm əhaliyə, həm də klinikaya əsaslanan işə qəbulu əhatə etdi və fərqli yaş aralıqlarını və bəzi hallarda ailə tarixi meyarlarını təyin etdi.Bildirdiyimiz ən yaxşı yeni SNP -lərlə bu amillər arasında heç bir qarşılıqlı əlaqə aşkar etməsək də, qarşılıqlı əlaqələri aşkar etmək üçün gücümüz az ola bilər.

İttiham üçün çox sayda istinad fərdini ehtiva edən Haplotype Referans Konsorsiumundan (HRC) istifadə etdik; Bununla birlikdə, HRC -də yerli Amerika kökenli fərdlərin nisbəti aşağıdır və buna görə də, Amerika atalarından qaynaqlanan nadir variantları aşkar etmək üçün gücümüz azdır. Burada bildirdiyimiz ümumi variantlar, HRC -dən alınan imputasiyanın nisbətən yüksək keyfiyyətdə olduğu üçündür. Bundan əlavə, ehtimal olunan nəticələrimizi məlumatların birində genotipləşdirmə yolu ilə təsdiqlədik və əla korrelyasiya tapdıq. Beləliklə, hesabat verdiyimiz yeni SNP -lərin nisbətən dəqiq mülahizələrə əsaslandığını düşünürük. Bununla birlikdə, ehtimal ki, bəzi yerli variantları, xüsusən də yerli Amerika mənşəli aşağı tezlikli variantları əldən veririk. İmputasiya panelləri yaxşılaşdıqcaaşağı tezlikli variantları daha dəqiqliklə tətbiq edə biləcəyik və yeni birlikləri aşkar edə biləcəyik.

Replikasiya verilənlər bazasında müşahidə etdiyimiz təsir ölçüsü, kəşf məlumat bazasından əhəmiyyətli dərəcədə aşağıdır, ehtimal ki, GWAS-da tanınmış bir fenomen olan ortalamaya doğru geriləmə səbəbiylə, çünki bir kəşf verilənlər bazasındakı ən yaxşı SNP-lərin bəzi təsir ölçüsü [62]. Bununla birlikdə, bu SNP -lərin həqiqi təsir ölçüsünə ən yaxın olan replikasiya nisbət nisbətini (0.88) götürsək də, bu hələ də ümumi bir variant üçün nisbətən böyük bir təsirdir. Afrika, Asiya və Avropa ata -baba populyasiyalarında da ardıcıl (daha da zəiflədilmiş) bir təsir tapdıq. Bu populyasiyalarda zəiflədilmiş təsir ölçüsü fərqli LD nümunələrinə və ya digər genetik olmayan modifikatorlara görə ola bilər. Qeyd edək ki, avropalılarda kəşf üçün istifadə edilən çox böyük nümunə ölçüsünə baxmayaraq,bu variant, Avropalıların allel tezliyinin aşağı olması səbəbindən genom miqyasında əhəmiyyət kəsb etməmişdi. Bu, yeni variantları kəşf etməyə kömək etmək üçün Latınlar da daxil olmaqla, müxtəlif ata -baba populyasiyalarının istifadəsinin faydasını vurğulayır. Çox güman ki, aşağı allel tezliyi səbəbindən Avropa GWAS -da hələ müəyyən edilməmiş və daha çox yayıldıqları Latınlarda müəyyən edilə bilən digər variantlar var. Bu variantları müəyyən etmək üçün Latın qadınlarının daha böyük araşdırmalarına ehtiyac var.Bu variantları müəyyən etmək üçün Latın qadınlarının daha böyük araşdırmalarına ehtiyac var.Bu variantları müəyyən etmək üçün Latın qadınlarının daha böyük araşdırmalarına ehtiyac var.

Nəticə

Araşdırmamız 6q25 və məmə xərçəngi riski olan variantlarla əlavə bənzərsiz birliklər nümayiş etdirir. Bu, bu lokusun döş xərçəngi həssaslığına, xüsusən də ER-mənfi döş xərçəngi həssaslığına verdiyi əhəmiyyətli töhfəni daha da vurğulayır. Əhalimizdəki bütün səbəbli variantları aydınlaşdırmaq üçün əlavə gözəl xəritələşdirmə və funksional tədqiqatlara ehtiyac var. Bununla birlikdə, bu araşdırmada təsbit etdiyimiz variantlar, GWAS-dan gələn artan ümumi variantlar havuzuna əlavə etmək üçün faydalı ola bilər və xüsusilə döş xərçəngi riski üçün Latın Amerikası mənşəli qadınları risk-təbəqələşdirmək üçün faydalı olacaq.