Kistik fibroz üçün seçici təzyiqin namizəd agentlərinin qiymətləndirilməsi

Göndərildi: 08.09.2021
Məqalənin müəllifi Adəm Quliyev

Kistik fibroz, Avropa mənşəli insanlarda ən çox görülən ölümcül tək gen mutasiyadır, daşıyıcı tezliyi 2%-dən yuxarıdır. Molekulyar araşdırmalara əsaslanaraq, mutasiyanın davamlılığını izah etmək üçün heterozigotda vəba və tifo qızdırmasına qarşı müqavimət təklif edilmişdir. Tarixi demoqrafik və epidemioloji məlumatlar ilə parametrləşdirilmiş populyasiya genetik modelindən istifadə edərək göstəririk ki, nə vəba, nə də tifo qızdırması müasir kistik fibroz insidensiyasını yaratmaq üçün kifayət qədər tarixi seçmə təzyiqi təmin etməyib. Bununla birlikdə, XVII əsrdə başlayan Avropa vərəm pandemiyasının mühafizəkar fərziyyələr altında kifayət qədər tarixi, coğrafi baxımdan uyğun seçmə təzyiqi təmin edəcəyini nümayiş etdiririk.Vərəm, kistik fibroz istehsalında mümkün bir selektiv vasitə kimi dəyərləndirilməmişdir, lakin klinik, molekulyar və indi tarixi, coğrafi və epidemioloji dəstəyə malikdir. Kistik fibrozun gələcək trayektoriyasına təsirləri müzakirə olunur. Nəticəmiz, kistik fibroz və tüberkülozda arilsülfataz B çatışmazlığının rolu ilə bağlı yeni araşdırmaların əhəmiyyətini dəstəkləyir.

1. Giriş

Kistik fibroz (CF) 1400-dən çox kataloqlaşdırılmış mutasiya və daşıyıcı tezliyi 2% -dən yuxarı olan Avropa mənşəli populyasiyalarda ən çox yayılmış ölümcül tək genli xəstəliklərdən biridir (Kistik Fibroz Genetik Analiz Konsorsiumu 2005). Ən çox yayılan mutasiya ΔF508 yaşının təxminən 600 nəsil olduğu təxmin edilir (Wiuf 2001; Morris et al . 2002). Yüksək mutasiya dərəcəsi, qurucu təsiri, genetik sürüşmə və heterozigot üstünlükləri (Bertranpetit & Calafell 1996) birləşmələri də daxil olmaqla CF yüksək insidensiyasını izah etmək üçün bir çox fərziyyə əvvəlcə irəli sürülmüşdür. Heç bir heterozigot üstünlüyünü qəbul etməyən fərziyyələr mikrosatellit və haplotip məlumatları ilə ziddiyyət təşkil edir (Romeo və s . 1989; Sereth et al.. 1993; Wiuf 2001), Avropanın bir çox ölkələrində CF meydana gəlməsi (Serre et al . 1990), Avropanın əhali tarixi (Bertranpetit & Calafell 1996) və CF -nin Avropanın xaricində nisbi olmaması (Bertranpetit & Calafell 1996).

Bunun əksinə olaraq, yoluxucu bir xəstəliyə qarşı heterozigot üstünlüyü , allellərin davamlılığının yüksək səviyyəsi üçün əsaslı bir izah olaraq dəfələrlə dəstəklənmişdir (Anderson və digərləri 1967; Hansson 1988; Bertranpetit və Calafell 1996; Uels və digərləri 2001). Seçici agentlərə üstünlük verən namizədlər molekulyar tədqiqatlarla dəstəklənən enterik xəstəliklərdir: tifo (Pier et al . 1998) və vəba (SDC) daxil olmaqla sekretor ishal (Chao və digərləri 1994; Cuthbert və digərləri 1994; Gabriel və digərləri . 1994). Vərəm də əvvəlcə klinik müşahidələr əsasında irəli sürülmüşdür (Anderson və digərləri 1967; Crawfurd 1972).

Düzgün seçici agent üç dəlilə görə inandırıcı olmalıdır: molekulyar; klinik; və tarixi -coğrafi (Galvani & Slatkin 2003). Birincisi, molekulyar və hüceyrə tədqiqatları heterozigotluğun müqavimət göstərdiyi bir mexanizmi nümayiş etdirməlidir. İkincisi, klinik tədqiqatlar, ev sahibi genotip ilə xəstəlik morbidite/ölüm arasındakı əlaqəni göstərməlidir. Nəhayət, tarixi -coğrafi səviyyədə, seçici maddənin zamansal və məkan bölgüsü həm yüksək, həm də aşağı insidentlərin coğrafi bölgələrində müşahidə olunan allel tezliyi və genetik xəstəliyin insidansına uyğun olmalıdır. Bu üçüncü qiymətləndirmə vasitəsi laqeyd edilmişdir. Tarixi demoqrafik və epidemioloji məlumatlardan istifadə edərək parametrləşdirdiyimiz demoqrafik və populyasiya genetik dinamikasını birləşdirən bir model hazırlayırıq.Bu fənlərarası yanaşma, namizəd hesab edilən üç xəstəliyi qiymətləndirmək üçün bir vasitə təmin edir: tifo; SDC; və vərəm. Hər üç xəstəlik üçün ölüm və selektiv təsirin yuxarı həddlərini qiymətləndirərək belə nəticəyə gəlirik ki, yalnız vərəm müqaviməti müasir KF insidensiyaları ilə nəticələnmək üçün kifayət qədər seçici təzyiq mənbəyi olardı.

CF gen məhsulunun təcrid edilməsi, CF transmembrane keçiricilik tənzimləyicisi (CFTR) (Kerem və digərləri 1989; Riordan və digərləri 1989; Rommens və digərləri 1989), hipotez edilən heterozigot üstünlüyünün molekulyar mexanizmlərini araşdırmaq üçün çoxsaylı təcrübələrə imkan vermişdir. Enterotoxigenic Escherichia coli (ETEC) sekretor toksininin CFTR vasitəsi ilə hərəkət etdiyi kəşf, ifrazat ishalının CF -nin yaranmasında rol oynadığı fikrinə marağı artırdı (Chao və digərləri 1994; Cuthbert və digərləri 1994; Goldstein və s. 1994). Bənzər bir toksin vəba xəstəliyində əmələ gəlir və bu da sekretor ishala səbəb olur (Gabriel et al. 1994). Vəhşi tipli və heterozigotlu siçanlar arasında ifraz olunan toksinlərə reaksiya fərqi ilə bağlı eksperimental nəticələr ziddiyyətli idi: bir araşdırmada bir fərq tapıldı (Gabriel et al . 1994), digərində heç bir fərq yoxdur (Cuthbert və digərləri 1995). Bundan əlavə, insan heterozigotlarının tədqiqi nəticəsində əldə edilən nəticələr xlorid ifrazında heç bir fərq göstərmədi (Hogenauer et al . 2000). Xəstəxanaya yerləşdirmə kimi heç bir klinik nəticə əldə edilməmişdir. Beləliklə, SDC -yə müqavimət göstərən klinik sübutlar ən yaxşı halda nəticəsizdir və sekretor toksin olmadan diareyaya müqavimət göstərən heç bir dəlil yoxdur (məsələn, amoebik, rotaviral və digər bakterial diareya).

Qarın icbar agent, Salmonella Entermın serovar typhi (Pier siçan mədə-bağırsaq submucosa daxil etmək yabanı növü CFTR tələb et al ., 1998). Sağlam CFTR, ΔF508 üçün heterozigotlu siçanlarda nəzərəçarpacaq dərəcədə azalır, bu da tifo atəşinin qarşısının alınmasında CF mutasiyalarının rolunu göstərir (Pier et al . 1998). Bununla birlikdə, tifo xəstəliyi üçün son dərəcə endemik bir bölgə olan İndoneziyada edilən son bir klinik araşdırmada, 775 fərddən ibarət olan nümunələrində 50F508 mutasiyası aşkar edilməmişdir (van de Vosse və digərləri 2005). Beləliklə, tifo müqavimətində CFTR mutasiyalarının rolunu dəstəkləyən klinik sübutlar yoxdur.

KF xəstələrində vərəmə qarşı müqavimət yaxınlarda arilsülfataz B fermentinin aktivliyinin azalmasından irəli gəlir (Tobacman 2003). Mycobacterium tuberculosis, özünəməxsus arilsülfataz aktivliyinə malik deyil, ancaq bakteriya hüceyrə divarını qurmaq üçün ev sahibi arilsülfatazanın sərbəst buraxdığı sulfat tələb edə biləcək bir arilsülfotransferaza malikdir (Rivera-Marrero və s . 2002). Hüceyrə divarı sulfat tərkibi virulentliklə əlaqəlidir (Goren et al . 1976). Beləliklə, CF -də arilsülfataza aktivliyinin disfunksiyası, bakteriyanı lazımlı bir qida maddəsindən məhrum edərək vərəmə qarşı qorumaq üçün irəli sürülür (Tobacman 2003).

KF ilə vərəmə qarşı müqavimət arasında bir əlaqənin klinik sübutları da var. Heterozigotlar arasında nəzarətə nisbətən vərəmdən ölüm nisbəti daha aşağıdır (Crawfurd 1972). Əlavə olaraq, KF xəstələrində, xüsusən də tüberküloz olmayan mikobakteriyalara bağlı olaraq, vərəm xəstəliyinin aşağı olması bir sıra tədqiqatçılar tərəfindən qeyd edilmişdir (Anderson və digərləri 1967; Smith və digərləri 1984; Hjelte və digərləri 1990; Kilby və s. 1992). Beləliklə, vərəm həm molekulyar, həm də klinik sübutlarla dəstəklənir.

CFTR lokusu üçün heterozigot üstünlüyü hipotezlərinin molekulyar və klinik cəhətləri dəfələrlə müzakirə olunsa da, tarixi və ya epidemioloji məlumatlara əsaslanan kəmiyyət qiymətləndirilməsi laqeyd edilmişdir. CF -də heterozigot üstünlüyü üçün seçim əmsallarının hesablamaları (Meindl 1987; Bertranpetit & Calafell 1996) nə tarixi məlumatlardan istifadə etmişdir, nə də populyasiyanın genetik çərçivəsi daxilində xüsusi selektiv agentləri müqayisə etməmişdir. Burada araşdırdığımız hər bir namizəd görkəmli tarixi ölümdən məsuldur (şəkil 1). Bununla birlikdə, ümumi ölümün böyüklüyünə əlavə olaraq, ölümün yaş dağılımı və insan demoqrafiyası seçimin vacib determinantlarıdır (Samuelson 1978; Crow 1979; Galvani & Slatkin 2003; Galvani & Slatkin 2004).

Tarixi qeydlərdən namizəd xəstəliklər səbəbiylə yaşa bağlı ölüm ehtimalı (Woods & Shelton 1997). Vərəm əyrisi, bütün səbəbli ölümlərin 20% -i ilə 1600-1900-cü illərdə Avropa epidemiyasının zirvəsini təmsil edir; 1600 -dən əvvəl istifadə etdiyimiz nisbətlər eyni əyrinin fraksiyaları idi. SDC, vəba da daxil olmaqla sekretor diareyaya aiddir və buna görə də E. coli səbəbiylə ishal daxildir .

Kistik fibroz, tanınmış bir coğrafi nümunəni izləyir, Avropa əsilli yenidoğulmuşlarda insidans təxminən 2500-də 1 (Welsh et al . 2001), Yaxın Şərqdə 15000-də 1 (Frossard və digərləri 1998), Hindistan populyasiyalarında 40 000 -dən 1 -ə qədər (Powers et al . 1996) və Afrika və Şərqi Asiya populyasiyalarında itib gedən kiçik hadisələr (Yamashiro et al . 1997; Welsh et al . 2001). Bu, tropik bölgələrdə daha çox rast gəlinən tifo və vəba üçün coğrafi klinika ilə ziddiyyət təşkil edir (Barua 1992; Crump et al.. 2004). Vərəmin tarixi -coğrafi yayılması CF ilə daha yaxından əlaqəlidir, yəni vərəm ən az 15 000 ildir qlobal miqyasda endemikdir (Morse və digərləri 1964; Kapur və digərləri 1994; Rothschild və digərləri 2001; Hughes et al.. 2002), XVII əsrin əvvəllərində Avropada rekord ölüm epidemiyası baş verdi (On ikinci İllik Hesabat 1854; Grigg 1958; Heberden & Percival 1973; Bates & Stead 1993; Kipple 1993; Davis 2000). Epidemiya XIX əsrin sonlarına qədər Hindistana, Afrikaya və dünyanın digər bölgələrinə yayılmadı (Bates & Stead 1993). Modelimiz bu tarixi hadisəni özündə birləşdirir və vərəm epidemiyasının tarixi -coğrafi gedişatının CF -nin müasir paylanmasına uyğunluğunu yoxlayır.

2. Material və üsullar

SDC (Woods & Shelton 1997) səbəbiylə yaş quruluşlu ölüm nisbətlərini təyin etmək üçün 1861-1870-ci illərdə İngilis ölüm qeydlərindən istifadə etdik. Orijinal qeydlər 'ishal və dizenteriya' və 'vəba' ölümlərini ayrıca cədvəlləşdirir. Birincisinin ölüm nisbətini sekretor olan diareya nisbətini təmsil edən ε parametri ilə vurduq, buna görə də yalnız CF müqavimətinin molekulyar sübutunun mövcud olduğu diareyanı daxil etdik. For üçün 18.5% -lik müasir bir qiymətləndirmə, sekretor ishal üçün çox endemik olan Banqladeşdən gəlir (Albert və digərləri, 1999). Həssaslıq analizimiz üçün ed dəyişdikbu dəyərin yarısından iki qatına qədər, SDC səbəbiylə ölümlərin% 2'sini meydana gətirir. Müasir ölüm nisbətləri şəhər mühitində daha yüksək olduğu üçün və əhali getdikcə daha çox şəhərləşdiyi üçün, ehtimal ki, SDC səbəbiylə əvvəlki ölümləri çox qiymətləndirdik. Əsl vəabanın Avropada 1817 -ci ildən əvvəl mövcud olub -olmaması mübahisəlidir (Barua 1992); mühafizəkar şəkildə 1861-1870 -ci illərdə vəba ölüm rekordunu bütün dövrlərdə tətbiq etməsinə və tətbiq etməsinə icazə veririk.

Tifo xəstəliyi üçün son bir araşdırma göstərdi ki, klinik diaqnoz körpələr və uşaqlar arasında xəstəlik insidensiyasını qiymətləndirmir (Sinha et al.. 1999). Buna görə də, həssaslıq analizimizdə qeydə alınan tifo ölümünün alt həddi olaraq istifadə etdik (Woods & Shelton 1997). Üst sərhədimiz üçün bütün qızdırmalardan ölüm nisbətini istifadə etdik (Creighton 1965). Bura tifozdan ölüm - özü də tez -tez qızdırma səbəbindən ölümlərin yarısından çoxunun günahlandırıldığı - və digər hərarətdən qaynaqlandığı üçün, mütləq tifo qızdırması üçün ölümün həddən artıq yüksək olmasıdır. Biz gənclər arasında daha çox ölüm göstərdiyindən, yaş quruluşlu ölümlərin təyin edilməsində daha yüksək ölüm nisbətindən istifadə etdik; aşağı rəqəmlər bu ölümün ortalama 39% -ni və ya bütün səbəbli ölümlərin təxminən 2% -ni meydana gətirdi. SDC -də olduğu kimi, şəhər yerlərində tifo xəstəliyinin daha yüksək və artan nisbətləri, əvvəllər bu xəstəlikdən modelləşdirdiyimizdən daha az ölümlə üzləşdiyini göstərir.

Vərəm üçün, çoxsaylı mənbələr, on altıncı əsrdən iyirminci əsrin əvvəllərinə qədər olan ölümlərin 20-25% -ni, ən yüksək ölüm nisbətlərinin hər 100 000 -ə 750 -dən çox olduğunu bildirir (On ikinci İllik Hesabat 1854; Grigg 1958; Heberden & Percival 1973 ; Bates & Stead 1993; Kipple 1993; Davis 2000). Orta rəqəm olaraq 20% -dən aşağı rəqəmi və 1600-1900 -dən daha qısa müddətdən istifadə etdik. 1900 -cü ildən sonra konservativ olaraq vərəmə sıfır ölüm təyin etdik. 1600 -dən əvvəl dəyişkən bir nisbət üçün τ avro üçün vərəm məsuliyyətini təyin etdik.Bütün ölümlərin

Biz, namizəd xəstəliklərdən ölüm əyriləri müxtəlif formalı daxil etmək üçün bir yaş strukturlaşdırılmış əhali istifadə n t, a, z yaş qadınlar a və genotip z zaman əhalinin t , və n t, bir ümumi qadınlar arasında bütün genotiplər (Crow 1979; Galvani & Slatkin 2003; Galvani & Slatkin 2004). Qadınlar qız uşaqlarını yaşa uyğun m a nisbətində daşıyırlar və μ t, a nisbətində yaşa və zamana xas olan bütün səbəbli ölümlərdən əziyyət çəkirlər . Namizəd xəstəliyindən ölüm d t, a. Heterozygote təcrübə ölüm onların fraksiya müqavimət, azalıb, halbuki yabanı növü homozigot, tam ölüm yaşayır ρ . Hər üç namizəd xəstəliklərin ilkin modelləşdirmə, biz heterozygotes namizəd xəstəliklərə mükəmməl müqavimət zövq güman, ρ= 1. CF homozigot fərdləri, reproduktivlikdən əvvəl 100% ölümlə üzləşirlər ki, bu da keçən əsrin əvvəllərinə qədər belə xəstələr üçün həyat tarixi əyriləri ilə uyğundur (Warwick & Monson 1967). Başlanğıc ölüm və doğuş nisbətləri 1550-1900 -cü illərdə İngilis kilise qeydlərindən əldə edilən məlumatlardan götürülmüşdür (Wrigley & Schofield 1981). Həssaslıq analizimiz üçün, ilk doğumda yaşı 23.4 ilə 26.0 arasında dəyişdik, 1600-1849 dövrü (Wrigley & Schofield 1981). Modelin həyata keçirilməsini başlatmaq üçün istifadə olunan sabit əhali bölgüsü bu nisbətlər əsasında qurulmuşdur (Preston et al . 2001).

Mənbə həyat cədvəllərindəki ilkin ölüm nisbətləri mütləq endemik xəstəliklər səbəbiylə ölümləri ehtiva etməlidir. Hər bir xəstəlik üçün, ölümlərin ikiqat sayılmaması üçün əsas ölümü μ- dən μ ′ -ə qədər aşağıya doğru düzəltdik ,

Məhsuldarlıq, baza ölüm və xəstəlik ölüm bu hesablamalarına istifadə edərək, ilə, Hardy-Weinberg əmsalları görə əhali inkişaf p t, bir zaman yabanı növü allel tezliyi təmsil t yaş qrupu a və hər qadın fərz etsək allel tezliyi yaş qrupu ilə eyni olan bir hovuzdan ortaq seçir. Yaşa xas olan məhsuldarlıq nisbətlərinə uyğun olaraq 1 illik 45 yaş sinifindən istifadə edirik (Wrigley & Schofield 1981). Reproduktiv yaşa çatmış yetkinlərə məhəl qoymuruq. Yeni doğulmuş yabanı tip homozigot (ağırlıq), heteroziqot (het) və CF homozigot (cf) fərdlərin sayı aşağıdakı fərq tənlikləri ilə idarə olunur:

Və mövcud əhali yaşlarına görə yaşlanır

50F508-in yüksək yayılmasının tək başına heterozigot üstünlüyü verdiyi və ΔF508 olmayan mutasiyaların yalnız zərərli olduğu hipotezlərini həll etmək üçün yuxarıdakı modelin üç allelli (məsələn, yabanı tipli, ΔF508 və ΔF508 olmayan mutasiya) genişləndirilmiş bir versiyasını hazırladıq. və nəticədə meydana gələn altı genotip. Daha sonra ΔF508 olmayan mutasiyaların tarazlıq səviyyəsi olan populyasiyaya tək bir ΔF508 mutasiyasının daxil edildiyi bir populyasiyanı modelləşdirdik (Wirth və digərləri 1997; Freeman & Herron 2004). hər iki mutant allel homozigotlarda və qarışıq heterozigotda CF əmələ gətirir. NF508 olmayan mutasiyaların de novo meydana gəlməyə davam etdiyini düşünərək overF508-in ΔF508 olmayan mutasiyalara nisbətini zamanla izlədik.6.7 × 10-7 nisbətində (Wirth et al . 1997; Freeman & Herron 2004).

Sərbəst şəkildə qarışan populyasiya modelimiz, həddindən artıq ölümcül bir resesifin artmasını asanlaşdırır; buna görə də hər hansı bir xəstəlik kifayət qədər seçici təzyiq təmin edərsə, bunu bu şərtlər altında etməlidir (Nishino və Tajima 2005). Üstəlik, yaxşı öyrənilmiş ΔF508 mutasiyasının CFTR allellərinin ümumavropa qarışığını göstərən unikal bir mənşəyi var (Morral və digərləri 1994). Hər bir modelin həyata keçirilməsi tək bir bölgədə allel tezliklərinin dəyişməsini izləyir; beləliklə, Avropadakı fərqlər seçici təzyiqdəki fərqlərə görə ola bilər (məsələn, namizəd seçici agentin yoluxma qüvvəsi).

Avropada Target CF hallarının, i avro , 3000 doğum (uels 1 oldu et al . 2001). Biz Avropa, hədəf xaricində 40 000 doğum Birləşmiş Krallığı 1 Hindistan immiqrant iş CF hallarının istifadə i Asiya Hindistan (səlahiyyətləri bütün üç namizəd xəstəlikləri yaşayır kimi, et al . 1996). Ömrün beşinci onilliyinə qədər doğuşun tarixi davamı, modelimizdə 31.9 ilə 32.8 il arasında ortalama nəsil dövrləri yaratdı (Preston et al . 2001).

Model, indiki dövrdən (yrBP) 50 000 il əvvəl başlamış və bu xəstəliklərə seçim üçün maksimum fürsət verən həm SDC, həm də tifo atəşi üçün tarazlıq vəziyyətinə keçir. Tüberküloz üçün model reallaşdırmalar, ən çox görülən CF mutasiyasının yaşının orta hesablamasına uyğun olaraq daha mühafizəkar 18000 illik bir qan təzyiqindən başlamışdır (Morris və digərləri, 2002). Üstəlik, vərəm ölümünün aşağı endemik səviyyələri AD 1600 -cü ilə qədər tətbiq edildi, epidemiya səviyyəsi 1600 -dən 1900 -ə qədər yüksəldi və AD 1900 -dən sonra vərəm ölümü olmadı. Bu, M. tuberculosis -in mənşəyindən bu yana 35000 il olan təxminlərə uyğundur. (Hughes et al . 2002) və Avropada vərəm pandemiyasının mənşəyi haqqında tarixi qeydlər.

3. Nəticələr

Nə SDC, nə də tifo qızdırması, heterozigotda mükəmməl müqavimət və hər zaman uzanan xəstəlik ölümləri nəzərə alınmaqla, müşahidə olunan Avropa insidansını yarada bilmir. SDC -yə mükəmməl müqavimət, ρ dia = 1, 3000 800 -dən 1 -dən çox müşahidə olunan tezliklərin əhəmiyyətli dərəcədə altında, 10 800 canlı doğuşdan 1 -də (həssaslıq analizindən 4700 -də 1 -də) tarazlıq CF insidansı yaradır. tifo qızdırması, ρ tif = 1, 7600 canlı doğuşdan 1 -də (həssaslıq analizindən 2900 -dən 1 -də 4100 -də 1) tarazlıq insidansı meydana gətirir, bu da müşahidə olunan müasir hallardan xeyli aşağıdır (şəkil 2). Bu vəziyyətdə, CF səbəbiylə ölüm, ehtimal olunan heterozigot üstünlüyü səbəbiylə qarşısı alınan ölümü tarazlayır.

Göstərilən xəstəliyə 100% müqavimət ( ρ = 1) verildikdə, namizəd xəstəliklər üçün zamanla CF insidansının model həyata keçirilməsi . Vərəmə 1600 -cü ildən əvvəl ölüm nisbətinin ( τ = 1,6%) cavabdehliyi verilmişdir. Bütün populyasiyalar 20 000 CF allel frekansının 1 -dən başlayır. Tifo atəşi və SDC 50 000 yrBP başladı. Vərəmə daha çox məhdudlaşdırıcı başlanğıc müddəti 18 000 il verildi. Bu şərtlərdə, vərəmə qarşı müqavimət, 3000 -dən 1 -də müşahidə olunan müasir bir Avropa CF insidansını yaradır (ox). Vərəm əyrisindəki əyilmə nöqtəsi, vərəm nisbətlərinin 1600 -cü ildən əvvəl tədricən artmaqdansa, 1600 -cü ildə tarixən sənədləşdirilmiş səviyyələrinə qalxdığı qənaətindədir.

XVII əsrdə Avropada yaranan tüberküloz pandemiyası, XVII əsrə qədər endemik vərəmin bütün xəstəliklərin 2% -dən azından məsul olduğunu nəzərə alaraq, Avropada müasir CF insidensiyasını meydana gətirmək üçün, 3000 -dən 1 -dən çox, adekvat, uyğun şəkildə seçilmiş bir təzyiq təmin edir. -tarixi qeydlərə uyğun gələn ölüm və son Avropa epidemiyası zamanı ölümlərinin yalnız onda biri (Bates & Stead 1993). Heterozigotda ρ TB = 15%-ə qədər olan vərəmə qarşı qismən müqavimət , on yeddinci əsrə qədər endemik vərəmin daha yüksək səviyyələri nəzərə alınmaqla, müasir KF insidensiyasına səbəb ola bilər. Beləliklə, vərəm geniş bir müqavimət və ölüm səviyyəsi üzərində kifayət qədər seçici təzyiq təmin edir (şəkil 3).

Heterozigotda vərəmə qarşı müqavimət göstərən CF insidensiyalarının aralığı. Müstəqil dəyişənlər, CF daşıyıcısında vərəmə qarşı müqavimətin bir hissəsini və 1600 -cü illərdə başlayan pandemiyadan əvvəl vərəm səbəbiylə bütün ölümlərin yüzdə birini təşkil edir. 1600 -dən 1900 -ə qədər bütün ölümlərin 20% -i vərəmlə əlaqədardır, çünki bu, tarixi qeydlərə uyğundur. Açıq boz bölgələr, Avropada müşahidə olunan CF insidansını (3000 -də 1 -dən çox) yarada biləcək parametrlərin birləşməsini göstərir. Tüberküloz müqaviməti, geniş bir parametr aralığında CF'nin kifayət qədər səbəbidir. Bunun əksinə olaraq, nə SDC, nə də tifo atəşi, parametr məkanlarının hər hansı bir bölgəsində kifayət qədər CF insidansı əmələ gətirmir, hətta ölümün pik səviyyələrinin sonsuza qədər keçmişə uzanmasına imkan verir - bütün qrafikləri tünd boz rəngdədir (göstərilməyib).

Hindistanda CF insidansını əlavə olaraq modelləşdirdik. Hindistanda vərəm ölümü Avropada təxminən 70% olsaydı, müşahidə olunan Hindistan CF insidansına səbəb olardı. Hindistanda bu aşağı vərəm səviyyəsi tarixən inandırıcıdır (Bates & Stead 1993).

İki növ CFTR mutasiyasını modelləşdirdikdə, heterozigot üstünlüyü olan və olmayanlar, avantajlı allel kateqoriyası müasir dövrdə CFTR mutant allellərinin 98% -ni təşkil edir. Bu artım, nəsil başına 6.7 × 10-7 nisbətində de novo dezavantajlı mutasiyalara baxmayaraq baş verir (Wirth et al . 1997; Freeman & Herron 2004). Bu proqnozlaşdırılan 98% töhfə, CFTR mutasiyaları arasında 66% müasir 50F508 tezliyindən xeyli yüksəkdir (Bobadilla və s . 2002), bu da CF -də heterozigot üstünlüyünün yalnız ΔF508 ilə əlaqəli olmadığını göstərir.

Vərəm dünyada ölümün əsas səbəbi olaraq qalmaqdadır (Nunn et al . 2005), lakin tarixi baxımdan əksər inkişaf etmiş ölkələrdə nisbətən yaxşı idarə olunur. Vərəmin reproduktiv yaşda olan fərdlər arasında əhəmiyyətli bir ölümdən artıq məsul olmadığı vəziyyətlərdə, modelimiz KF insidansının azalacağını göstərir. Bu azalma, önümüzdəki 100 il ərzində hər il CF insidansında 0,1% azalma təşkil edir. İnsidensiyanı yarıya endirmək üçün təxminən 20 nəsil lazımdır.

4. Müzakirə

1600 -cü illərdən başlayaraq bütün Avropa həyatının 20% -dən çoxunu alan "ağ vəba" olan vərəm pandemiyası sonrakı əsrlərdə bütün dünyanı bürüdü (Bates & Stead 1993). Bununla birlikdə, Avropadakı mənşəyi və müddəti, ən böyük seçici təzyiqin orada tətbiq olunduğunu ifadə etdi - nəticələrimizə görə, CF heterozigotunda vərəmə qarşı müqavimət, Avropa ilə dünyanın qalan hissəsi arasında CF insidansının müasir gradyanını izah edə bilər.

Kəmiyyət analizimiz, hər zaman mükəmməl müqavimət və xəstəliklə əlaqəli ölümlərin liberal hesablamaları nəzərə alınmaqla, həm kolera, həm də ETEC daxil olmaqla, sekretor diareya ölümünün Avropada mövcud olan CF tezliklərini hesablamaq üçün yetərli olmadığını ortaya qoydu. Eyni şəkildə, tifo atəşi də oxşar fərziyyələr altında adekvat ölüm təmin etməmişdir. Qiymətləndirmələrimizin bir çox aspektində bu xəstəliklərə qarşı səxavətli olduq. Birincisi, vəba, tifo və ETEC hadisələri ilə bağlı ehtimallarımız yüksək ola bilər; bütün bu xəstəliklər artan əhali sıxlığı ilə artmağa meylli olduğu üçün, ölüm təxminlərinin çıxarıldığı 1800 -cü illərin şəhərləşən icmaları tarixdəki bu xəstəliklərdən ən yüksək ölüm nisbətini çəkəcəklər (Woods & Shelton 1997). Tifo xəstəliyi halında,retrospektiv diaqnozda çətinlik çəkməmək üçün parametrləşdirməmizdə qızdırma ilə bütün ölümləri geniş şəkildə daxil etdik. İkincisi, ilk doğumda orta yaş üçün yüksək bir qiymətləndirmə istifadə etdik; Heterozigotların diferensial müqavimətinin hərəkət etməsi üçün daha az vaxtı olduğu üçün, aşağı hesablamalar bu xəstəliklər səbəbiylə daha az CF insidansını proqnozlaşdırır. Üçüncüsü, Avropanın bir çox bölgələrində 1700 -də 1 -ə qədər hədəf insidensiyamızdan daha çox CF insidansı var (Uelsvə s . 2001); bu səbəbdən tifo və ya SDC -nin Avropa insidensiyasına səbəb olub -olmadığını müəyyən etmək üçün yumşaq bir standart qoyduq. Bunun əksinə olaraq, vərəm hətta daha yüksək hədəf hallarına da uyğun gəlir (məlumatlar göstərilmir). Nəhayət, nə tifo atəşi, nə də SDC, CF -nin müasir paylanması ilə uyğun gələn tarixi və ya coğrafi bir paylama göstərmir.

Bol ədəbiyyat qədim, israrlı, dünyada vərəmin varlığını sübut edir (Morse və digərləri 1964; Davis 2000; Rothschild et al.. 2001). Endemik dövrlərdə bütün ölümlərin təxminən 2% -ni təşkil edən tüberküloz töhfəsi modelimizdə yetərlidir və müqavimət qeyri -kamil olduqda daha yüksək töhfələr uyğun gəlir. Vərəm, CF insidansındakı coğrafi fərqləri də izah edə bilər, yəni vərəm tarixi məlumatlara uyğun olaraq Avropada vərəmdən ölüm səviyyəsi təxminən 70% olan Hindistan üçün müşahidə olunan CF insidensiyasını meydana gətirdi (Bates & Stead 1993). Afrika və Asiya ilə müqayisə etmək daha çətindir, çünki ilk növbədə KF insidansına dair dəqiq məlumatlar mövcud deyil. Bundan əlavə, CF -nin natamam formalarına gətirib çıxaran digər polimorfizmlər, məsələn, vas deferensin anadangəlmə ikitərəfli olmaması və ya xroniki pankreatit (Sharer et al . 1998) Asiyanın bir hissəsində çox yayılmışdır və oradakı analizləri çətinləşdirir (Cuppensvə s . 1998; Fujiki və s . 2004). Bu və digər faktorlar Avropa ilə digər ölkələr arasında CF insidansının fərqlənməsinə səbəb ola bilsə də, nəticələrimiz göstərir ki, ən son vərəm pandemiyasının vaxtı və müddəti birmənalı izah verir.

Tüberküloz, tifo və ya SDC -dən daha çox seçici təzyiq təmin edir, çünki bu, digər namizəd xəstəliklərə görə ölüm nisbətlərinin daha yüksək olması ilə əlaqədardır və ikincisi, reproduktiv yaşın başlanmasına yaxın ölüm nisbətən daha çox reproduktivliyi aradan qaldırır. ölüm başına potensial (şəkil 1).

CF yüksək insidensiyasını izah etmək üçün təsisçi təsiri təklif edilmişdir (Klinger 1983). Yalnız heterozigotlardan ibarət bir darboğaz populyasiyasını modelləşdirdik. Belə bir populyasiyada KF insidansı hər 4 doğuşdan 1 -də başlayır və 1800 ildə müşahidə olunan Avropa insidansının altında azalır. Beləliklə, son 1800 il ərzində bütün Avropa əhalisi üçün belə dramatik bir darboğaz olmadığı üçün təsisçi təsiri mövcud CF səviyyələrini yarada bilməz.

50F508 mutasiyasının xüsusi yayılması, tək başına heterozigot üstünlüyü (Welsh et al . 2001; Wiuf 2001) və digər CFTR mutasiyalarının sırf zərərli olduğu fikrini irəli sürdü. Bununla birlikdə, nəticələrimiz göstərir ki, CF -ni indiki insidansa qədər aparmaq üçün kifayət qədər seçici təzyiq də bütün zərərli CFTR allellərinin sinifini bütün CFTR mutasiyalarının 2% -dən aşağıya endirəcəkdir. Bu, 50F508 olmayan bütün CFTR mutasiyalarının 34% -dən xeyli aşağıdır (Bobadilla və s . 2002), 50F508 -in nə yeganə faydalı CFTR alleli, nə də genetik avtostopçu olduğunu göstərir (Macek et al.. 1997). Əlavə olaraq, vərəmin tarixi varlığı ΔF508 (Wiuf 2001; Morris et al . 2002) üçün təklif olunan yaş aralığına hazır bir izah verir . on yeddinci əsr epidemiyasından əvvəl də endemik xəstəliyə qarşı təvazökar bir seçici üstünlük təmin edərdi.

Modelimiz KF -ni vərəmlə əlaqəli olduğu üçün, ildə təxminən 0,1% nisbətində vərəmin yaxşı nəzarət edildiyi dünyanın bölgələrində KF -in insidentinin düşəcəyini proqnozlaşdırır. Vərəm xəstəliyinin artdığı dünyanın bəzi bölgələrində (HİV və məhdud sağlamlıq mənbələri səbəbindən) KF -nin tarazlıq halları indiki səviyyələrdən daha yüksək və ya aşağı ola bilər; bu kimi bölgələrdə proqnoz bu yazının əhatə dairəsi xaricindədir.

Yalnız Avropanın bir hissəsindəki məhsuldarlıq və ölüm məlumatlarını istifadə edə bildik və bir çox mənbədə toplandı və müqayisə edildi. Üstəlik, nisbətən yeni demoqrafik parametrləri, əvvəlki dövrlərə nisbətən fərqli həyat şərtləri ilə ekstrapolyasiya etməli olduq. Ölüm səbəblərinin retrospektiv diaqnozu səhvlərə meyllidir, ancaq ölümləri ishal və tifo qızdırması ilə əlaqələndirmək üçün səxavətlə yanaşdıq. Dəqiq parametrlərimiz düzgün olmasa belə, əsas tapıntıımız belədir: vərəmə qarşı müqavimət CF -ni geniş bir parametr aralığında izah etmək üçün kifayətdir, SDC və tifo atəşi mümkün parametrlər aralığında daha məhdud görünür (bizim vəziyyətimizdə heç bir tarixi məlumatlara uyğun gəlir).

Modelimiz bütün əhali arasında təsadüfi qarışmağı nəzərdə tutur. Həm də stokastikdən daha çox deterministikdir. Bundan əlavə, namizəd xəstəliklərin yoluxma qüvvəsinə nə məkan, nə də zamanın heterojenliyi daxil edilmir. Bütün bu amillər, seçici təzyiqlərdən asılı olmayaraq, bir cəmiyyət daxilində CF insidansını artırmaq və ya azaltmaq üçün sui -qəsd qura bilər. Bununla birlikdə, bu təsirlərin böyüklüyünün bir çox Avropa əhalisi arasında CF geniş yayılması üçün kifayət etmədiyinə inanırıq.

Biz göstəririk ki, CF -in davamiyyətini izah etmək üçün çağırılan iki agent - sekretor ishal (vəba daxil olmaqla) və tifo qızdırması - kifayət qədər tarixi seçim qoymamışdır. Bunun əksinə olaraq, vərəm, qədim endemikliyi, xüsusən də reproduktiv potensialının zirvəsində olan gənclər arasında Avropa mənşəli son bir epidemiya və ağır ölümlə birləşdirir. Nəticədə, vərəm dünyanın uyğun yerlərində kifayət qədər selektiv təzyiq təmin edəcək. Bundan əlavə, vərəm klinik müşahidələrə və son molekulyar hipotezlərə əsaslanaraq inandırıcı bir namizəddir. Beləliklə, vərəm və KF arasındakı ehtimal olunan əlaqənin araşdırılması araşdırma üçün vacib bir sahə ola bilər.həm vərəm xəstələrinin genetik tədqiqatları, həm də tüberküloz və CF -də arilsülfataz B çatışmazlığının təklif olunan rolunun araşdırılması yolu ilə.

Təşəkkürlər

J. Medlock, T. Reluga, D. Paltiel, E. Kaplan, R. Stephenson-Padron, D. Thomas və J. Townsend əlyazma ilə bağlı fikirlərinə və yardımına görə təşəkkür edirik. Bu araşdırma Milli Psixi Sağlamlıq İnstitutu (R01 MH65869) və Notsew Orm Sands Vəqfinin bir mükafatı tərəfindən maliyyələşdirilmişdir.