Radikal prostatektomiyadan sonra erektil konservasiya

Göndərildi: 08.09.2021
Məqalənin müəllifi Adəm Quliyev

Prostat xərçəngi, kişilər arasında ən çox görülən xərçəngdir və ABŞ -da bütün yeni xərçəng diaqnozlarının təxminən 25% -ni təşkil edir. Klinik olaraq lokallaşdırılmış prostat xərçəngi üçün müalicənin qızıl standartı radikal prostatektomiya olaraq qalır. Bu prosedurun əsas mənfi təsirlərindən biri xəstənin həyat keyfiyyətinə əhəmiyyətli təsir göstərə bilən erektil disfunksiyadır. Arteriogen, venojenik və neyrogen tiplər də daxil olmaqla erektil disfunksiya postprostatektomiyasının bir neçə mexanizmi, habelə Postprostatektomiya xəstələrinin Peyronie xəstəliyi inkişaf etdirmə riski yüksəkdir. Bu araşdırmanın məqsədi fosfodiesteraz tip 5 inhibitorları, intrakavernozal enjeksiyonlar, intrauretral alprostadil süpozituarları, vakuum ereksiya cihazları və penil protezlər daxil olmaqla, mövcud olan müxtəlif müalicə variantlarını izah etməkdir.Bu müalicələrin erektil disfunksiya müalicəsi funksiyasındakı rolu, həmçinin penisin reabilitasiyasında müzakirə olunacaq. Nəhayət, yeni müalicə üsulları ilə bağlı araşdırmaların icmalı da təqdim olunacaq. PubMed verilənlər bazasından istifadə edərək hərtərəfli ədəbiyyat təhlili aparılmışdır. Məqalələr aktual uyğunluq əsasında seçilmiş və metodologiya və əsas tapıntılar üçün qiymətləndirilmişdir. Terapevtik variantların hər birinin həm müalicə, həm də reabilitasiya rollarında istifadəsini dəstəkləyən məlumatlar var. Xüsusilə penisin bərpası ilə əlaqədar olaraq, faydalarını təsdiq etmək və optimal reabilitasiya protokollarını təyin etmək üçün daha çox araşdırmaya ehtiyac var.PubMed verilənlər bazasından istifadə edərək hərtərəfli ədəbiyyat təhlili aparılmışdır. Məqalələr aktual uyğunluq əsasında seçilmiş və metodologiya və əsas tapıntılar üçün qiymətləndirilmişdir. Terapevtik variantların hər birinin həm müalicə, həm də reabilitasiya rollarında istifadəsini dəstəkləyən məlumatlar var. Xüsusilə penisin bərpası ilə əlaqədar olaraq, faydalarını təsdiq etmək və optimal reabilitasiya protokollarını təyin etmək üçün daha çox araşdırmaya ehtiyac var.PubMed verilənlər bazasından istifadə edərək hərtərəfli ədəbiyyat təhlili aparılmışdır. Məqalələr aktuallığı nəzərə alınmaqla seçilmiş və metodologiya və əsas tapıntılar üçün qiymətləndirilmişdir. Terapevtik variantların hər birinin həm müalicə, həm də reabilitasiya rollarında istifadəsini dəstəkləyən məlumatlar var. Xüsusilə penisin bərpası ilə əlaqədar olaraq, faydalarını təsdiq etmək və optimal reabilitasiya protokollarını təyin etmək üçün daha çox araşdırmaya ehtiyac var.həmçinin optimal reabilitasiya protokollarını təyin etmək.həmçinin optimal reabilitasiya protokollarını təyin etmək.

Giriş

Prostat xərçəngi kişilər arasında ən çox görülən xərçəngdir və ABŞ -da bütün yeni xərçəng diaqnozlarının təxminən 25% -ni təşkil edir [Jemal et al.2009]. Klinik olaraq lokal lokallaşdırılmış prostat xərçəngi üçün, müalicənin qızıl standartı, radikal prostatektomiya (RP) olaraq qalır və ayıq gözləmə ilə müqayisədə düzgün seçilmiş xəstələrdə ümumi sağ qalmada yaxşılaşma sübut edilmişdir [Bill-Axelson et al.2008; Holmberg başqaları .2002]. Son zamanlarda, tendensiya prostat ekstirpasiyası üçün minimal invaziv üsulların artan istifadəsi olmuşdur [Hu et al.2008a, 2008b], əməliyyatdan sonrakı ümumi tibbi və cərrahi xəstəliklərlə əlaqədar olaraq RP açmaq üçün oxşar nəticələrlə [Lowrance et al.2010].

Bu prosedurun əsas üroloji komplikasiyaları inkontinans və erektil disfunksiyadır (ED). Açıq minimal invaziv üsullara gəldikdə , əməliyyatdan sonrakı xəstəxanada qalma müddətinin azalmasına baxmayaraq, minimal cərrahi üsullarla inkontinans və ED riskinin açıq cərrahiyyə üzərində yaxşılaşdırıla bilməyəcəyi göstərildi [Hu et al.2009]. Bundan əlavə, cinsi disfunksiyanın təsirinin inkontinansdan daha çox olduğu göstərilmişdir [Arai et al.1999] və həyat keyfiyyətinə əhəmiyyətli dərəcədə mənfi təsir göstərə bilər [Litwin et al.1999]. Penis avtonom innervasiyası və prostat anatomiyası haqqında daha yaxşı bir anlayışa baxmayaraq [Walz et al.2010], cərrahi texnikada təkmilləşdirmələrə səbəb oldu [Walsh və Donker, 1982].

RP -dən sonra bildirilən ED halları, müasir seriyalarda 90% -ə qədər yüksəkdir [Mulhall və Morgentaler, 2007]. Erektil funksiyanın (EF) gecikmiş bərpası tez -tez baş verir; qismən ereksiyaların geri qaytarılması 3 ilə qədər çəkə bilər [Burnett, 2005]. Bu araşdırmanın məqsədi post-RP ED-nin etiologiyasını təsvir etmək və bu ümumi və qorxulu problem üçün hal-hazırda tədqiq olunan yeni müalicələrin mümkün rolları da daxil olmaqla müxtəlif müalicə variantlarını izah etməkdir.

Etiologiya

ED və post-RP-nin həm heyvan, həm də insan tədqiqatlarında tədqiq edilmiş bir neçə əsas mexanizmləri vardır. Arteriogenik ED, birtərəfli və ya ikitərəfli korpus kavernozaya yeganə arteriya tədarükü ola bilən əlavə və ya anormal pudendal arteriyaların kəsilməsindən qaynaqlanır. Kişilərin 75% -də mövcuddur və yanal və ya apikal bir mövqe tuta bilərlər [Walz et al.2010]. Bu damarların qorunması nəticələrin yaxşılaşmasına səbəb ola bilər [Rogers et al.2004].

Venogenic ED, kollagen ifrazının artmasına səbəb olan transformasiya edən böyümə faktoru beta kimi profibrotik sitokinlərin artan ifadəsinin sübutları ilə bədənin hamar əzələ fibrozuna əsaslanır [Leungwattanakij et al.2003]. Bu kollagenasiya nəticəsində bədənin hamar əzələləri subtunik venüllərin sıxılmasına imkan verəcək qədər genişlənə bilmirsə, venoz sızma meydana gələcək. Doppler penil ultrasəs və ya dinamik infuziya kavernosometriyası və kavernosoqrafiya (DICC) ilə göstərildiyi kimi, əməliyyatdan 12 ay sonra zirvədə zamanla artan RP -dən sonra venoz sızma riski 50% -ə qədərdir [Mulhall et al.2002]. Bundan əlavə, venogen ED olan xəstələrin statistik olaraq əhəmiyyətli dərəcədə kiçik bir hissəsi sonradan arteriogenik ED ilə müqayisədə funksional ereksiyanı bərpa edir.

Peyronie xəstəliyi RP sonrası kişilərdə ümumi əhaliyə nisbətən daha çox rast gəlinir, insidensiyası təxminən 16% -dir [Tal et al.2010]. Post-RP xəstələrində Peyronie'nin inkişafı üçün risk faktorlarına gənc yaş və Qafqaz irqi daxildir. Peyronie xəstəliyi olan xəstələrdə ED riski% 50 -ə qədərdir [Bella et al.2007]. Əməliyyatın özü ilə Peyronie'nin sonrakı inkişafı arasında birbaşa əlaqə tapılmasa da, penis əyriliyinin nisbətən səliqəli bir penislə cinsi əlaqəyə girməkdən, tunik zədəsi və yara izi ilə nəticələndiyi ehtimal edilir.

Bir siçovul modelində hipogonadal dövlət postbilateral kavernöz sinir zədəsi göstərilmişdir [Vignozzi et al.2009]. Hipogonadal siçovullara testosteron verilməsindən sonra penisin hamar əzələlərinin kollagenləşməsi və endotel disfunksiyası da daxil olmaqla ED -nin bəzi aspektləri yaxşılaşmışdır.

Nəhayət, sinir zədələnməsi, transeksiyaya əlavə olaraq, kavernöz sinir traksiyasından və ya diseksiyadan sonra nəticələnə bilər. Hər hansı bir sinir travması nitrat oksid sintaz istehsal edən sinirlərin azalmasına səbəb ola bilər [Carrier et al.1995], həmçinin bədənin hamar əzələlərinin atrofiyası və fibrozu [User et al.2003]. EF post-RP-nin geri qaytarılmasının gecikməsi şəfalı bir nöropraksi göstərə bilər. Bütün bu birləşmiş problemlərin nəticəsi, boş və dik vəziyyətlər arasında kavernozal hamar əzələlərin struktur zədələnməsinə səbəb ola biləcək müntəzəm kavernozal velosipedin əldə edilməməsidir [Mooreland, 1998].

Klinik variantlar

ED post-RP diaqnozu xəstə tarixi, Beynəlxalq Erektil Fonksiyon İndeksi (IIEF) və/və ya penis Doppler ultrasəs və ya DICC kimi daha ətraflı testlər kimi cinsi funksiyalı anketlərin istifadəsi ilə əldə edildikdə, bir neçə müzakirə edilməli olan xəstənin müalicə variantları. Bunlar tibbi, daha invaziv özünü idarə edən müalicələrə, cərrahi müalicə vasitələrinə qədərdir. Seçimlərin hər biri xəstəyə real məqsədləri və gözləntiləri sadalanaraq təqdim edilməlidir. Hər bir müalicənin müsbət və mənfi tərəfləri, hər bir müalicə ilə əlaqəli riskləri hərtərəfli başa düşməklə izah edilməlidir.

Kortəbii EF ilə nəticələnən təbii penis mexanikasının bərpasını yaxşılaşdırmaq üçün RP zamanı və ya sonrasında tibbi müalicə olaraq təyin olunan RP sonrası penis reabilitasiya proqramına güclü dəstək var. Bu, kifayət qədər sərt bir ereksiya ilə nüfuz edən əlaqəyə imkan verən dərmanların tətbiqi ilə xarakterizə olunan ED sonrası RP müalicəsi üçün edilən terapiyadan fərqli olaraq. Bu araşdırmanın sonrakı bölmələrində göstərildiyi kimi, RP sonrası ED müalicələrinin hər biri üçün penis reabilitasiya rejimlərinin nümunələri təklif edilmişdir.

Səbəb, digər əzələlərdə olduğu kimi, penisin erektil qabiliyyətinin 'istifadə et və ya itirmə' komponentinin olmasıdır. Bunun səbəbi ya əməliyyatdan sonra ereksiyanın xroniki olmaması (xəstə əməliyyatdan sonra sağaldığı üçün cinsi hərəkətsizlik və ya ereksiyaya nail ola bilməməsi) və ya penis hipoksiyası ola bilər intrakorporal fibroz [Iacono et al.2005]. Heyvan tədqiqatları göstərdi ki, cisim toxumalarının oksigenləşməsinin yaxşılaşdırılması (hiperbarik oksigenin tətbiqi ilə) kavernoz sinir zədələnməsindən sonra EF -in yaxşılaşmasını təmin edir [Muller et al.2008]. Bundan əlavə, kavernoz sinir zədələnməsindən sonra siçovullara fosfodiesteraz (PDE) inhibitorlarının verilməsi erektil hemodinamikanı və kavernoz düz kas-kollagen bədən nisbətlərini yaxşılaşdırır [Kovanecz et al.2008a, 2008b; Ferrini başqaları .2006].

Penitsil reabilitasiyanı post-RP sonrası erektil bərpanı yaxşılaşdırmaq üçün intrakorporal alprostadil inyeksiyalarının faydasını ortaya qoyaraq penisin reabilitasiyasını konsepsiyalaşdıran ilk şəxs olan Montorsi və həmkarlarının əlamətdar klinik tədqiqatlarından aydın olduğu kimi, nəzarət qrupunda 15-dən yalnız 3-ü (20%) ) xəstələrdə eksperimental qrupla müqayisədə əməliyyatdan 6 ay sonra normal EF vardı (8/12, 67%, pet al.1997]. Nümunə ölçüsü böyük olmasa da və EF -nin preoperativ parametrlərindən bəhs edilməsə də, bu, ereksiyaların öz -özünə bərpa olma ehtimalının yüksək olmadığını (ən azından əməliyyatdan dərhal sonra) və EF -ni gücləndirmək üçün bu vasitələrin təqib edilməli və təşviq edilməli olduğunu vurğulayır.

Fosfodiesteraz tip 5 inhibitorları

PDE tip 5 (PDE5) inhibitorları, RP sonrası ED üçün birinci dərəcəli müalicə hesab olunur. Dozaj şifahi olaraq verilir və xəstələrin onları qəbul etmələri üçün göstərişlər olduqca sadədir və bu da onları terapiya olaraq ideal hala gətirir. Ereksiyanı asanlaşdırmaqdan (ED müalicəsi) ereksiya astarlama/kondisionerləşdirmə (penisin bərpası) qədər dəyişən məqsədlərlə onları işə salmağın fərqli strategiyaları var. Bununla birlikdə, PDE5 inhibitorlarının istifadəsi, penisə nöronal nitrik oksid sintaz tərəfindən nitrik oksid istehsalı yolu ilə, kavernöz hamar əzələlərin gevşetilməsini təşviq edən, tsiklik guanozin monofosfat səviyyələrini artırmaq funksiyasını yerinə yetirərkən, bütöv bir kavernöz sinir tədarükünün olduğunu ehtimal edir. ereksiyanın başlanması üçün) [Hatzimouratidis et al.2009]. Maraqlıdır ki, faydaları sinir qoruyucu olmayan cərrahiyyə əməliyyatı keçirmiş xəstələrdə də qeyd olunmuşdur ki, bu da endotel nitrik oksid sintaz vasitəsilə nitrik oksid istehsalının neyronal olmayan stimullaşdırılmasını təklif edir [Garcia-Cardoso et al.2010].

PDE5 inhibitorlarından istifadə edərək penisin bərpasının potensial rolunu araşdıran bir neçə tədqiqat aparılmışdır. Bannowsky və həmkarları, sinir qoruyucu RP-dən sonra xəstələrdə EF-in bərpasında gecə aşağı dozalı sildenafilin faydasını göstərdilər [Bannowsky et al.2008]. 23 xəstəyə gecə 25 mq sildenafil və 18 xəstədən ibarət bir nəzarət qrupu sildenafil verilmədən təqib edildi. IIEF skorları daha sonra əməliyyatdan 6, 12, 24, 36 və 52 həftə sonra ölçüldü. Əməliyyatdan sonrakı ilk il ərzində hər iki qrupdakı xəstələr üçün IIEF skorlarında tədricən artım oldu. Ancaq gecə sildenafil qrupunda əməliyyatdan sonra 36 və 52 həftələrdə IIEF skoru əhəmiyyətli dərəcədə yüksək idi. 52 həftədə, gecə sildenafil qəbul edən kişilərin 47% -i, nəzarət qrupundakı 28% ilə müqayisədə, cinsi əlaqə üçün kifayət qədər ereksiya əldə edə və saxlaya bildi ( p.

Gecə sildenafilinin daha yüksək dozası, 50 və ya 100 mq, EF-in bərpasına təsiri Padma-Nathan və həmkarları tərəfindən qiymətləndirilmişdir. Sinir qoruyan RP keçirən kişilərin randomizə edilmiş 1: 1: 1 üsulu ilə, cüt kor və plasebo nəzarətli bir araşdırmasında, xəstələrə əməliyyatdan 36 həftə sonra 4 həftə sonra gecə plasebo, 50 mq sildenafil və ya 100 mq sildenafil təyin edildi. Normal EF, IIEF 3 və 4 suallarında ≥8 bal olaraq təyin olundu və eyni zamanda 'son 4 həftə ərzində ereksiyalarınız cinsi fəaliyyətiniz üçün kifayət qədər yaxşı oldu mu?' Sualına müsbət cavab olaraq təyin edildi. 48 həftə, plasebo qrupu 4% (hər ikisi sildenafil 50 mg gecə qrupunda olanların 26% isə cavab idi, cavab hesab, və sildenafil 100 mg qrup olanların 29% müdaxilə idi pet al.2008]. Tədqiqatın məhdudiyyətləri, yəni qeydiyyata alınan xəstələrin sayının az olması, məktəbdən çıxma nisbəti və ədəbiyyatda dərc ediləndən xeyli aşağı plasebo reaksiyası, bu nəticələrin potensial ümumiləşdirilməsinin qarşısını alır.

RP sonrası erektil disfunksiyanın müalicəsində vardenafilin effektivliyi qiymətləndirilmişdir [Nehra et al.2005]. Bu araşdırmada, əvvəllər 0,5 ilə 5 il əvvəl (ortalama 1,7 il) sinir qoruyucu RP keçirmiş 440 xəstə plasebo, 10 mq vardenafil və ya 20 mq vardenafil, 12 həftədən sonra tələb oluna bilər. 4 həftəlik müalicəsiz tarama müddəti. Tədqiqat dövrünün və 7 günlük təqib və qiymətləndirmə dövrünün sonunda, vardenafil qruplarındakı xəstələr IIEF cinsi əlaqədən məmnunluq, orgazm funksiyası və ümumi cinsi məmnunluq sahələrində, həmçinin ereksiya sərtlik skorlarında, plasebo ilə müqayisədə. Əlavə olaraq, 20 mq vardenafilin Duke Sağlamlıq Profili ilə ölçüldüyü kimi depresif simptomları azaltdığı da qeyd edildi. Bu nəticələr vardenafilin RP sonrası ED müalicəsi üçün faydasını göstərsə də, reabilitasiya faydalarına işıq salmır,varsa, dərmanlardan.

Gecə kommunal müqayisə Montorsi və həmkarları tərəfindən mühüm kağız qarşısinir-tutumlu RP aşağıdakı EF bərpa vardenafil ilə on-demand terapiya [2008-ci ildə nəşr edilmişdir Montorsi et al.2008]. Tədqiqatın dizaynı, əməliyyatdan 2 həftə sonra başlamaq üçün 9 aylıq, iki dəfə kor müalicə müddəti, 2 aylıq, tək korluqlu təmizləmə müddəti və 2 aylıq açıq etiketli bir müddətdən ibarət idi. Əsas nəticə ölçmə, yuma müddətindən sonra IIEF-EF skoru ≥22 olan subyektlərin faizi idi. Müalicə etmək niyyətində olan insanlar müalicə üçün randomizə edilmiş 628 kişidən ibarət idi. Müalicə müddətinin sonunda, tələb olunan qrupda IIEF-EF ≥ 22 olan xəstələrin nisbətən xeyli yüksək olduğu qeyd edilsə də, 2-ci ilin sonunda tələb olunan və gecə dozası arasında heç bir fərq olmamışdır. -aylıq yuma müddəti. Müəlliflər, bu nəticələrin RP sonrası kişilərdə reabilitasiya edən bir şəraitdə tələb olunan dozaya doğru bir paradiqma dəyişməsini dəstəklədiyi qənaətinə gəldilər.Əməliyyatdan sonra cinsi fəaliyyətini davam etdirmək istəyən xəstələr üçün bu maraqlı ola bilər. Gündəlik bir dərman dozasına güvənməmələrini təmin edir və müalicənin dəyərini məhdudlaşdırır. Həqiqətən maraqlı olsa da, sınaq, tələb olunan qrupda istehlak edilən tabletlərin sayının bildirilməməsi ilə məhdudlaşdı. Bu səbəbdən, tələb olunan qrupdakı xəstələrin gecə dozaj qrupuna bənzər dozaları istifadə edib-etmədikləri aydın deyil.

Daha uzun təsir göstərən PDE5 inhibitoru olan tadalafilin RP sonrası ED müalicəsinə təsiri Montorsi və həmkarları tərəfindən öyrənilmişdir. Bu plasebo nəzarətli, cüt kor, randomizə edilmiş bir araşdırmada, ikitərəfli sinir qoruyucu RP-dən sonra 12-48 ay ərzində 303 kişi tədqiq edilmişdir [Montorsi et al.2004]. İstəyə görə 20 mq tadalafil ( n= 201) və ya plasebo ( n= 102) 4 həftədən sonra 12 həftə ərzində, təməl erektil funksiyanın və tədqiqata uyğunluğun (4 həftədə ən az dörd cinsi əlaqə cəhdi) qurulduğu, müalicəsi olmayan bir dövr. Tədqiqat dövrünün sonunda, tadalafil qrupundakı xəstələr IIEF-EF statistik baxımdan əhəmiyyətli dərəcədə yüksək idi və müvəffəqiyyətli nüfuz və cinsi əlaqə cəhdlərinin daha yüksək nisbətini bildirdilər (Cinsi Qarşılaşma Profil suallarına 2 və 3-ə 'bəli' cavabları). Müəlliflər, 20 mq tadalafilin, ED sonrası RP üçün təsirli və yaxşı tolere edilən bir müalicə olduğu qənaətinə gəldilər. Bu nəticələr etibarlı görünsə də, bunların müalicədə göründüyünü vurğulamaq lazımdır, tadilafilin penisin reabilitasiyası baxımından klinik olaraq reabilitasiyaedici bir çərçivə və rolu hələ müəyyən edilməlidir.

Xülasə olaraq, PDE5 inhibitorlarının post-RP ED müalicəsində təsirli olduğu sübut edilmişdir. Penisin reabilitasiyası ilə əlaqədar olaraq, Padma-Nathan və həmkarları və Montorsi həmkarlarının sınaqlarının ziddiyyətli nəticələri bu müdaxilənin uğurunu və xüsusən PDE5 inhibitorları ilə rolunu şübhə altına aldı [Montorsi et al.2008; Padma-Nathan və digərləri.2008]. Penisin reabilitasiyasını daha da qiymətləndirən perspektivli, randomizə edilmiş, ikiqat kor, plasebo nəzarətli tədqiqatlar aparılmayana qədər, effektivliyi, uzunmüddətli faydanı, agenti, dozanı, vaxtını, cədvəlini və daxil edilmə meyarlarının qənaətləri məhdud olaraq qalır.

İntrakorporal enjeksiyon müalicəsi

Tək başına və ya papaverin və/və ya fenolaminlə birlikdə sintetik prostaglandin E1 (PGE1) törəməsi olan alprostadil ilə intrakorporal enjeksiyonlar (ICI) ED üçün təsirli müalicələrdir.

ED müalicəsi baxımından, Ciaro və həmkarları retrospektiv olaraq göstərdilər ki, əməliyyatdan əvvəl normal erektil funksiyası olan kişilərdən 40% -dən çoxu əvvəllər ED müalicələrini müvəffəqiyyətsiz başa vurmuşlar, ICI-lərdə (alprostadil, papaverin və fentolamin-üçlü terapiya) yaxşı uğur qazandılar [ Ciaro başqaları .2001]. Sərt ereksiya ilə cinsi əlaqəyə girmək qabiliyyəti ilə təyin olunan müvəffəqiyyət, xəstələrin 94,6% -də əldə edilmişdir. Uzunmüddətli effektivliyi və ICI-lərə uyğunluğu qiymətləndirən bir araşdırmada, Raina və həmkarları, ED (102/306) təqdim edən RP sonrası kişilərin üçdə birinin ICI'leri (ya tək alprostadil, ya da aşağı dozalı və ya yüksək dozalı üçlü) seçdiyini göstərdilər. terapiya) birinci dərəcəli müalicə kimi [Raina et al.2003]. Bunlardan 48% -i (49/102) uzunmüddətli müalicəni davam etdirdi (ortalama 3,7 il), Kişilərdə Cinsi Sağlamlıq İnventarizasiyası (SHIM) (IIEF-5-ə bənzər) skorları əməliyyatdan əvvəlki ballarla müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə artdı. Bundan əlavə, ICI terapiyası zamanı ümumi SHIM skorları preoperatif skorlara bənzəyirdi. İşdən çıxma səbəbləri arasında 33%-də qeyri -kafi ereksiya, 32%-də ağızdan müalicəyə üstünlük, 11%-də inyeksiya qorxusu, 8%-də problemli prosedur, 1%-də priapizm və 1%-də təbii ereksiyanın qaytarılması daxildir. ICI alprostadil (15 və ya 20 µg) və PDE5 inhibitorlarının (sildenafil və ya vardenafil) birləşməsi yalnız PDE5 inhibitorları ilə tamamilə razı olmayan xəstələrdə tətbiq edildikdə (maksimum səkkiz doz oral terapiya), 68% (22/32) SHIM skorlarına əsaslanan təkmilləşdirilmiş ereksiya [Mydlo et al.2005]. ICI -lərin istifadəsinin PDE5 inhibitorunun effektivliyinin qorunmasında faydalı olduğunu bildirdilər və xəstələrin 36% -i 7 aylıq müalicədən sonra müntəzəm ICI istifadəsindən aralığa düşə bildilər, çünki ereksiyaları aralıq ICI və müntəzəm PDE5 inhibitoru ilə kifayətləndi. istifadə etmək. Bu araşdırmalara əsaslanan nəticələr, retrospektiv təbiəti, az sayda xəstə sayı, müqayisə üçün nəzarət və ya plasebo qruplarının olmaması və təyin olunmamış izləmə müddəti səbəbindən məhduddur.

Penis reabilitasiyasında ICI -lərin rolu ilə əlaqədar olaraq, 1997 -ci ildə Montorsi və həmkarlarının ilkin təcrübəsindən kənarda, RP -dən sonra xəstəxanadan çıxdıqda ICI alprostadil və ya üçlü müalicənin erkən birləşməsi sildenafil ilə qiymətləndirildi [Nandipati et al.2006; Montorsi başqaları .1997]. Erkən cinsi əlaqəni asanlaşdırmaq, xəstə məmnuniyyətini artırmaq və bəlkə də 22 kişidə spontan ereksiyaların daha erkən qayıtmasını təşviq etmək üçün göstərilmişdir. Sildenafil gündəlik alındı ​​və təbii ereksiyalar meydana gələnə qədər ICIs həftədə 2-3 dəfə həyata keçirildi. Bu birləşmə, penisdəki narahatlığı minimuma endirən daha aşağı ICI dozasına da imkan verdi. Bu araşdırma xəstə qrupunun az olması və nəzarət qrupunun olmaması ilə məhdudlaşdı.

PGE1, papaverin, fentolamin və ya bunların birləşmələri olan monitorinqli bir vəziyyətdə xəstənin reaksiyasına əsaslanan dozalarda ICI'lar, xüsusən də kavernozal sinir qoruyan cərrahiyyə əldə edilə bilməyən kişilərdə, post-RP ED olan kişilər üçün ereksiya əldə etməkdə olduqca uğurludur. Bu strategiya oral agentləri sınamış və uğursuz olan kişilər üçün təsirlidir. Reabilitasiya şəraitində ICI -lərin faydasına dair bəzi sübutlar mövcuddur; lakin tədqiqatlar kiçik və nəzarətsiz idi, bu da qəti nəticələrə gəlməyə mane olur.

İntrauretral alprostadil süpozituarları

İntrauretral alprostadil süpozituarlarının (IUA) üzvi ED üçün təsirli bir müalicə olduğu göstərilmişdir [Padma-Nathan et al.1997]. Bu səbəbdən, post-RP ED müalicəsində effektivliyini qiymətləndirmək üçün işlər aparılmışdır. Costabile və həmkarları, IUA qəbul edən 126 kişidə (57.1%; 125-1000 µg) ən azı bir dəfə cinsi əlaqəyə səbəb olan ereksiyanın əhəmiyyətli dərəcədə yüksək olduğunu nümayiş etdirdilər (plasebo verilən 6,7%) [137] [Costabile et al.1998]. IUA qəbul edən kişilərdə ümumi bir müvəffəqiyyət nisbəti (cinsi əlaqə ilə nəticələnən ehtimal) 40% idi və cinsi əlaqəyə səbəb olan dərman qəbul etmə nisbəti, müalicənin ilk ayında 63% -dən 73% -ə qədər artdı. üçüncü aya qədər. Müalicənin müvəffəqiyyəti RP sonrası ED xəstələrində digər ED etioloji ilə müqayisədə statistik olaraq əhəmiyyətli dərəcədə aşağı olsa da (57.1% qarşı67.8%, p

Raina və həmkarları, IUA -nın erkən başlamasının penisin reabilitasiya qabiliyyətində faydalı olub -olmadığını perspektiv olaraq qiymətləndirdilər və erektilin bərpasına vaxtında təsirini öyrəndilər [Raina et al.2007]. 56 xəstəyə kateter çıxarıldıqdan sonra orta hesabla 12-15 gündən başlayaraq həftədə üç dəfə IUA-nın tələbi ilə istifadə rejiminə başladılar. Erektil bərpanı asanlaşdırmaq üçün erkən müalicə axtarmayan 35 nəzarət xəstəsi ilə müqayisə edildi. 9 ayda IUA qrupunda uyğunluq 68%idi, dayandırılmasının səbəbləri erkən dayandırılanların yarısında effektivliyin olmaması/qeyri -kafi ereksiya və 22%-də dərmanın mənfi təsirləri (uretral ağrı və ya yanma) idi. Bununla birlikdə, işi başa vuranlar üçün 38-dən 28-i (74%) vaginal əlaqə üçün qənaətbəxş ereksiya əldə edə bilmiş, IUA sonrası SHIM skoru müalicədən əvvəlkindən xeyli yüksək olmuşdur. Bu xəstələrin 75% -i, 'demək olar ki, hər zaman' məmnun əlaqələr üçün kifayət edən ereksiyaların özbaşına bərpasını bildirmişdir.Bundan əlavə, IUA istifadəçilərində SHIM skoru daha yüksək idiMüəlliflərə IUA -ların istifadəsinin əməliyyatdan dərhal sonra başlansa ereksiyaların daha erkən bərpasına səbəb ola biləcəyi qənaətinə gəlməsinə imkan verən nəzarətə qarşı. Nəhayət, 125 və 250 µg qrupları arasında heç bir fərq olmadığını aşkar etdilər. Xəstələrin müalicəyə təsadüfən təsadüfi yanaşılmadığı və müalicəyə yönəlmiş analizin qərəzli nəticələrinin olmaması ilə müdaxilənin özünü seçdiyi qəbul edildi.

McCullough və həmkarları, RP sonrası penis reabilitasiyası üçün gecə IUA sildenafil ilə müqayisə edən perspektivli randomizə edilmiş bir sınaq keçirən ilk insanlar idi [McCullough et al.2010]. 2: 1 üsulu ilə 212 xəstə gecə IUA (əvvəlcə 125 µg, əməliyyatdan 1 ay sonra 250 µg -ə qədər titrasiya ilə) və ya sildenafil almaq üçün randomizə edildi və əməliyyatdan sonrakı ilk 12 ay ərzində mütəmadi olaraq izlənildi. Tədqiqat dövrünün sonunda, IIEF-EF skorlarında və ya iki qrup arasında cinsi əlaqə müvəffəqiyyət nisbətlərində heç bir fərq olmamışdır. Xüsusilə, IUA qrupundakı xəstələr üçün buraxılma nisbəti sildenafil qrupuna nisbətən daha yüksək idi (30% -ə qarşı19%) və dərmana uyğunluq nisbəti ( buraxılan dərman nisbəti ilə ölçülür) daha aşağı idi (79%)98%-ə qarşı). IUA -nın subterapevtik dozasının (125 µg) istifadəsinin əsas səbəbi əvvəlcə daha yüksək dozaların yerli mənfi təsirlər səbəbiylə qəbul edilməz dərəcədə yüksək bir buraxılma nisbətinə səbəb ola biləcəyi idi, lakin titrasyonun niyə edildiyinə dair heç bir izahat verilmədi.

Sinir qoruyucu RP-dən sonra tək başına 100 mq sildenafilə EF reaksiyasından narazı olan xəstələrdə sildenafil və IUA birləşməsinin faydasını araşdıran təsadüfi olmayan, açıq etiketli bir araşdırmada, birləşmənin həqiqətən tək sildenafildən üstün olduğunu təsbit etdi [ Raina başqaları .2005b]. Cinsi əlaqədən 1 saat əvvəl 100 mq sildenafil və əlaqədən dərhal əvvəl 500 mkq IUA rejimi ilə, 83% (19/23) xəstələr birləşməni qəbul etdikdən sonra daha yüksək IIEF-5 və ereksiya sərtliyi skorlarını bildirmişlər.

Xülasə olaraq, IUA -ların penis reabilitasiya qabiliyyətində tətbiq edilməsinin bir faydası olduğu aydın deyil. PDE5 inhibitorları uğursuz olduqda ED müalicəsi üçün xilasetmə kontekstində müvəffəqiyyət təklif olunur, lakin sübut edilmir. Bu tədqiqatlar, kiçik mövzu qeydləri ilə, həm də üstün olduğu sübut edilmiş bir reabilitasiya rejiminin olmaması ilə məhdudlaşdı. Bu səbəbdən, IUA'lar ED sonrası RP müalicəsində istifadə edilə bilsə də, reabilitasiya müalicəsi olaraq yerini aydınlaşdırmaq üçün əlavə araşdırmalar tələb olunur.

Vakuum qurğuları

Vakuum ereksiya cihazları (VED) ED olan bəzi kişilər üçün cəlbedici bir seçimdir. Penisin ətrafında boşluq yaratmaqla fəaliyyət göstərirlər ki, bu da penis toxumasının dolması ilə ereksiyaya səbəb olur və bununla da erektogenezin neyrogen və vaskulogen mexanizmlərinə güvənmir. Cihazların istifadəsi asandır, istifadəsinə az əks göstərişlər var (məsələn, aralıq priapizm və qanaxma pozğunluqları kimi), istifadə etməzdən əvvəl heç bir sınaq tələb etmir və digər üsullar uğursuz olduqda istifadə edilə bilər. VED istifadəsi ilə əldə edilən ereksiyalar 'təbii' ereksiyalardan fərqli olsa da (yəni penisin uyuşması və çürükləri ilə daha yumşaq, daha sərin), bildirilən məmnuniyyət nisbətləri 92% -ə qədərdir [Lehrfeld və Lee, 2009].

Xüsusilə RP -dən sonra VED istifadəsini araşdıran bir neçə tədqiqat var. Əməliyyatdan 5 ay sonra 1 aydan başlayaraq gündə 10 dəqiqə gündəlik VED istifadəsi və ya 6 aydan sonra tələb olunan VED istifadəsi üçün randomizə edilmiş 28 kişidən ibarət pilot tədqiqat aparılmışdır [Kohler et al.2007]. IIEF-5 skorları gündəlik VED istifadəsində həm 3, həm də 6 ayda əhəmiyyətli dərəcədə yüksək idi ( p

Raina və həmkarları tərəfindən edilən başqa bir açıq araşdırma, cəmi 9 aylıq əməliyyatdan sonra 1 aydan başlayaraq 109 kişidə erektogen müalicənin olmaması ilə gündəlik VED istifadəsini (cinsi əlaqəyə girmədən heç bir daralma halqası yoxdur ) müqayisə etdi[Raina et al.2006]. Plasebo qrupu ilə müqayisədə erektil yardım olmadan vajinaya nüfuz edə bilən kişilərin təvazökar bir faydası qeyd edildi (17% 11%). Bəlkə də ən başlıcası, nəticələr əməliyyatın sinir qoruyucusu olub -olmamasından təsirlənməmişdir. İşdən çıxma nisbəti (3 aylıq VED qrupunda 18%) əhəmiyyətsiz deyildi, bu da müalicə etmək niyyətində olmayan bir analiz olmadığı təqdirdə son müvəffəqiyyət nisbətlərinə təsir göstərə bilər.

Yuxarıda göstərilən araşdırmadan bir qrup xəstəni qiymətləndirən Raina və həmkarları, VED -in cinsi funksiyası üçün tək başına yetərli olmayan xəstələrdə, VED istifadəsindən 1-2 saat əvvəl 100 mq sildenafilin əlavə edilməsinin erektil funksiyanı əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırdığını göstərdi. IIEF-5 anketi) [Raina et al.2005a]. Əlavə olaraq, həm xəstə, həm də tərəfdaş tərəfindən qəbul edildiyi kimi, penis sərtliyi skoru tək VED ilə müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşmışdır. Tədqiqat daxil olan az sayda xəstə ilə məhdudlaşdı (31), məktəbdən çıxma nisbəti 22%.

Bu xəstə populyasiyasında tədqiqatların sayı məhdud olsa da, VED-lərin penis reabilitasiyası baxımından bəzi faydalar verə biləcəyi görünür, baxmayaraq ki, tədqiqatlardakı xəstələrin sayının az olması və razılığın olmaması səbəbindən hər hansı bir nəticəyə gəlmək lazımdır. standart bir reabilitasiya proqramı. Xüsusilə sinir qoruyucu olmayan cərrahiyyə əməliyyatı keçirmiş xəstələrə VED yardımı göstərilə bilər və VED ilə sildenafilin birləşməsi tək VEDə cavab verməyənlərdə VED-dən daha yaxşı ola bilər.

Penis protezləri

Penis protezləri ümumiyyətlə ağlabatan bir sınaq müddətindən sonra tibbi müalicəyə marağı olmayan və ya daha çox uğursuz olan xəstələr üçün ayrılır. Əksər praktiklər, effektivliyi və daha az invaziv təbiəti nəzərə alınmaqla, postprostatektomiya ED -nin ilkin müalicəsi olaraq əvvəllər müzakirə edilən müalicələri sınayacaqlar.

Son bir araşdırma [Salonia et al.2008], RP sonrası ED terapiyası rejiminə başlamağı seçən kişilərdən (ya istəklə, ya da gündəlik PDE5 inhibitorlarından istifadə etməklə), əməliyyatdan 18 ay sonra müalicənin ümumi dayandırılma nisbətinin 73%olduğunu göstərdi. Dərmanın dayandırılmasının səbəbləri arasında 84% -də gözlənilənin altında (doz titrasiyası ilə və ya olmadan) müalicə təsiri və 16% -də cinsi əlaqəyə (ya xəstə və ya ortaq) olan itkilər daxildir. Maraqlıdır ki, dərmanların yüksək qiyməti və yan təsirləri heç bir xəstə tərəfindən səbəb kimi göstərilməmişdir. Bu, cinsi aktivliyi qorumaqda maraqlı olan xəstələrdə penis protezlərinin istifadəsinin həyat keyfiyyətinin yaxşılaşmasına əhəmiyyətli dərəcədə töhfə verə biləcəyini vurğulayır [Hassan et al.2008]. SEER-COST məlumatlarının təhlilində, RP sonrası kişilərin 50% -nin ED müalicəsini sınamaq üçün seçildiyi, ən az istifadə edilən müalicə isə 1.9% -ə penis protezi qoyulduğu müəyyən edildi. Bununla birlikdə ən faydalı ED müalicəsi olduğu bildirildi [Stephenson et al.2005].

İmplantasiya üçün istifadə olunan fərqli penis protezlərinə şişirilməyən və şişmə cihazlar daxildir. Şişirməyən qurğular daha az xərclidir və arızaya daha az meyllidir. Bununla birlikdə eroziya riski daha yüksəkdir və daimi ereksiya vəziyyətindən xəstənin narahatlığına səbəb ola bilər [Lane et al.2007]. Şişmə qurğular iki və ya üç hissəli konfiqurasiyalarda ola bilər, ikincisində epiqastrik, subkutan, subrektus və ya retroperitoneal yerə implantasiya edilə bilən maye anbarı var.

Ramsawh və həmkarları tərəfindən edilən bir araşdırma, RP zamanı penis protezinin eyni vaxtda yerləşdirilməsinin faydalarını araşdırdı [Ramsawh et al.2005]. Bu proseduru seçən xəstələr, tək başına RP keçirənlərə nisbətən daha çox ümumi həyat keyfiyyəti, EF və daha tez -tez cinsi əlaqə bildirdilər. Müəlliflər bunun sinir qoruyan cərrahiyyənin mümkün olmadığı xəstələr üçün yaxşı bir seçim ola biləcəyi qənaətinə gəlirlər.

Araşdırma perspektivləri

Gen terapiyası

Gen terapiyası, xüsusən də PDE5 inhibitorlarına müqavimət göstərən kişilərdə ED üçün yeni bir müalicə olaraq təklif edilmişdir. Çoxlu preklinik tədqiqatlar onun fizibiliyini təsdiqlədi və ED-in əsas etiologiyasından asılı olaraq, nitrik oksidlə əlaqəli genlərdən ion kanallarına qədər müxtəlif böyümə faktorlarına qədər hədəflənə biləcək çoxsaylı namizəd genləri var [Kendirci et al.2006; Yoshimura başqaları .2010]. Ereksiya fiziologiyasını, ED patofizyolojisini və gen terapiyası prinsiplərini və köçürülməsi üçün lazım olan texnologiyanı daha yaxşı başa düşmək bu sahədə irəliləyişə imkan verdi. Diabetə bağlı ED-nin müalicəsi üçün kavernöz hamar əzələlərdə kalium kanalını hədəf alan bir klinik sınaq keçirildi [Melman et al.2005].

Kavernöz sinir zədələnməsindən qaynaqlanan ED ilə əlaqədar olaraq, RP sonrası ED üçün ehtimal olunan əsas mexanizm, gen terapiyası, neyronun sağ qalmasını təşviq etmək və ya EF-ni tənzimləyən təsirlənmiş neyronların bərpasını stimullaşdırmaq üçün nörotrofik faktorların ifadəsini hədəf almalıdır. Çoxlu variantlar araşdırılıb. Donma nəticəsində yaranan kavernoz zədədən sonra siçovullar üzərində aparılan bir araşdırmada beyin mənşəli neyrotrofik faktor geni, adeno ilə əlaqəli virus vektorunun intrakavernozal enjeksiyonu yolu ilə köçürülmüşdür [Bakircioglu et al.2001]. Transfeksiyadan 4 və 8 -ci həftələrdə, kavernöz sinir stimullaşdırılması zamanı daha yüksək intrakavernozal təzyiq (ICP) və nəzarət qrupu ilə müqayisədə böyük pelvik ganglion nöronlarında daha çox nöronal nitrik oksid sintaz boyanması qeyd edildi. Oxşar tədqiqatlar, zədələnmiş kavernöz sinirlərin ətrafında herpes simplex virusunun vektor vasitəsi ilə çatdırılması ilə glial hüceyrə mənşəli nörotrofik faktor (GDNF) və neurturinin istifadəsi ilə də aparılmışdır [Kato et al.2009, 2007]. GDNF və neurturin qruplarında kavernoz sinir stimullaşdırılması zamanı, böyük pelvik ganglion hüceyrələrinin təxminən 60% -də çatdırılma meydana gəldi və 4 həftədən sonra nəzarət edilənlərdən əhəmiyyətli dərəcədə yüksək idi. Ancaq bu ölçülər, kavernöz sinir zədələnməsindən əvvəl ölçülmüş nəzarət səviyyəsinə çatmadı.

Eritropoietin

Eritropoetin (EPO) hipoksik şəraitdə eritropoezi stimullaşdıran bir sitokindir [Koul et al.2007]. EPO və onun reseptoru həm mərkəzi, həm də periferik sinir sistemlərində bol miqdarda aşkar edilmişdir [Campana və Myers, 2001; Marti və başqaları.1996] və sinir degenerativ xəstəliyi olan heyvan modellərində EPO -nun ekzogen tətbiqi, beyinə, onurğa beyninə və siyatik sinirə zəhərli təhqirlərin verilməsi neyronların zədələndiyini funksional sinirin bərpasını sürətləndirdi [Erbayraktar et al.2003; Çelik və başqaları.2002; Brines başqaları .2000]. Son bir sınaq, insanlarda kəskin iskemik inmədən sonra rekombinant insan EPO -nun bərpasında effektivliyini nümayiş etdirdi [Ehrenreich et al.2002].

Nörojenik ED müalicəsi üçün bir nöromodülatör agent olaraq EPO, preklinik araşdırmalarda da qiymətləndirilmişdir. Birincisi, insan ürogenital sistemindəki EPO reseptorunun ifadəsi Liu və həmkarları tərəfindən təsdiqləndi. EPO reseptoru üçün bir antikor istifadə edərək, yüngül mikroskopik üsullardan istifadə edərək immunolokalizasiya, periprostatik nörovasküler paketlərin nöronal hüceyrə cisimlərində, prostat vəzinin epiteliyində, penil dorsal sinirlərdə, korpus kavernozumun sinusoidal endoteliyində və endotelyum arteriyalarında boyanma olduğunu göstərdi. prostat və penis toxumaları [Liu et al.2007]. Müəlliflər, bu tapıntının bu toxumalarda endogen EPO üçün bir rol təklif etdiyini irəli sürdülər. Bir siçovul modelində Allaf və həmkarları, EPO tətbiqinin kavernöz sinir zədələnməsindən sonra erektil funksiyanın bərpasını təşviq etdiyini göstərdilər [Allaf et al.2005]. Xüsusilə EPO, elektron mikroskopu ilə qiymətləndirildikdə aksonal bərpanı təşviq edir.

RP -dən sonra EPO -nun erektil bərpada rolunu xüsusi olaraq araşdıran insanlarda yeganə klinik araşdırma Burnett və həmkarları tərəfindən aparılmışdır. Bu retrospektiv tədqiqatda, nörojenik ED müalicəsi olaraq EPO enjeksiyonunun potensial hələ də etiketdənkənar rolu ilə əlaqədar lazımi məsləhətləşmələrdən sonra, sinir qoruyucu RP keçirən 15 xəstə, əməliyyatdan əvvəlki günlərində 40.000 IU EPO subkutan enjeksiyonu almaq üçün seçildi [Burnett et al.2008]. Nəzarət qrupu, inyeksiya edilməyən və ED müalicəsi üçün 'istəyə bağlı' olaraq PDE5 inhibitorlarını istifadə edən 21 xəstədən ibarət idi. İki qrup yaş, komorbidiyalar, prostata spesifik antijen, xərçəng dərəcəsi, əməliyyatdan əvvəl IIEF-5 skorları və ya əməliyyat faktorları (təxmin edilən qan itkisi, əməliyyatdan sonrakı hemoglobin və hematokrit) baxımından fərqlənmədi. Venöz tromboemboliya və ya hiperkoaqulyasiya vəziyyəti olan xəstələr xaric edildi. IIEF anket məlumatları əməliyyatdan 3, 6 və 12 ay sonra tərtib edilmişdir. Müalicə qrupundakı xəstələr nəzarət qrupuna nisbətən IIEF-5 skorlarını əhəmiyyətli dərəcədə yüksək göstərdi. Bundan əlavə, cinsi aktiv olan xəstələrin nisbəti əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənməsə də,EPO qrupundakı xəstələrin nisbətən yüksək bir hissəsi, nəzarət qrupuna nisbətən cinsi əlaqənin tamamlanmasına imkan verən klinik cəhətdən əhəmiyyətli ereksiyaların olduğunu bildirdi. Müəlliflər, bir dozada EPO alan kişilərin əməliyyatdan əvvəl funksional olaraq uyğun olan ereksiyanı bərpa etməyənlərə nisbətən daha əhəmiyyətli dərəcədə bərpa etdikləri və bu müalicənin ED postprostatektomiyasının müalicəsi üçün vəd verdiyi qənaətinə gəldilər. Təsdiq üçün perspektivli klinik sınaqlar lazımdır.lakin təsdiq üçün.lakin təsdiq üçün.

Nəticə

ED, RP keçirən xəstələr üçün əhəmiyyətli bir problemdir və olmağa da davam edəcək. Prostatın çıxarılması üçün təkmilləşdirilmiş və daha az invaziv cərrahi üsullara baxmayaraq, tədqiqatlar ED-ni tez-tez mənfi təsir kimi ortaya qoyur. Bundan əlavə, bu xəstələr yaşlanmağa davam etdikcə və yaxşı həyat keyfiyyətini qorumaqla uzun ömür sürdükdə, mənfi təsirləri və xərcləri minimuma endirərkən, erektil reaksiyanın yaxşılaşdırılması baxımından xəstələrə uyğun müalicələr tapmaq həkimlərin üzərinə düşəcək. Post-RP ED üçün üfüqdə bir çox yeni terapiya olmasına baxmayaraq, onların fizibilitesini, klinik faydasını və ED terapiya armaturiyasındakı yerlərini daha da xarakterizə etmək üçün daha çox tədqiqat aparılmasına zəmanət verilir. Nəhayət, müəyyən edilmiş müalicələr üçün,penisin reabilitasiya müalicəsinin faydalarını (daha çox xəstə populyasiyasında) və optimal reabilitasiya protokollarını (terapiyanın növü, müalicənin başlama vaxtı, müalicənin müddəti və dozası ilə əlaqədar olaraq) təsdiq etmək və daha doğrusunu təsdiq etmək üçün daha çox araşdırmaya ehtiyac var. bu ümumi və qorxulan problemi müalicə etmək üçün kombinasiya müalicələrinin potensial faydaları.

Maliyyələşdirmə

Bu araşdırma, ictimai, ticarət və ya kommersiya olmayan sektorlarda heç bir maliyyələşdirmə agentliyindən xüsusi bir qrant almadı.